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1、哺乳动物卵泡发育和闭锁的研究,报告人：刘娟,哺乳动物卵泡发育和闭锁的研究,前言 哺乳动物卵巢中卵泡的发育过程 哺乳动物卵巢中卵泡闭锁的调控 研究卵泡闭锁的意义 展望,前言,在哺乳动物的卵巢中，约有上百万的卵泡，但仅有其中的0.1%能够发育成熟并排卵，其余的在性成熟后大多数发生了闭锁退化。 人在出生时大约有200万个卵泡， 青春期开始后约有4万卵泡， 而女性一生中能成熟排卵的卵泡 只有约400个。,前言,原始卵泡 / 优势卵泡 卵泡闭锁 / 排卵 退化消失 核心作用的调节为： 丘脑下部垂体性腺,哺乳动物卵巢中卵泡的发育,原始卵泡初级卵泡次级卵泡腔卵泡成熟卵泡 间期卵泡/ 初次募集 卵泡发育的关键
2、时期 原始卵泡发育到排卵前，起直径可能增长400600倍，每次发情周期有5001000个原始卵泡生长，但只有数个卵泡发育成熟。,哺乳动物卵巢中卵泡的发育,卵泡的发育过程包括： 1.基础发育（不依赖于FSH） 原始卵泡至腔前卵泡，生长启动可能受EGF，NGF,胰岛 素,SCF,LIF,激活素，孤儿受体及E-钙黏素的作用。 原始卵泡募集抑制因子AMH。 2.周期性发育（依赖FSH） FSH和LH的作用 募集选择优势化 3.排卵 LH发挥了最重要的作用，FSH和INH也发挥了作用,哺乳动物卵巢中卵泡闭锁,1. 卵细胞和颗粒细胞的关系 卵泡由卵母细胞，周围的颗粒细胞以及外层的卵泡膜细胞组成。 卵泡闭锁
3、 / 卵母细胞 颗粒细胞 | | 早期闭锁 晚期闭锁 （最重要的影响因素）,卵巢中卵母细胞的生存和凋亡,卵母细胞的2/3在形成原始卵泡前凋亡，其凋亡存在以下3种假说； 1. 存活因子缺失：如营养因子，生长因子Kit与其配体，它们的缺失会增加卵母细胞的凋亡率。 2.质量控制假说：卵母细胞本身存在缺陷会被发现排除。 3.自我牺牲假说：一部分从属卵泡自我牺牲，以供给优势卵泡充足的营养物质。,卵巢颗粒细胞凋亡的调控机制,激素 GnRH与卵泡闭锁 GnRH促进LH和FSH的合成和释放，抑制闭锁 与GnRH受体结合，促进闭锁。 FSH、LH与卵泡闭锁 FSH可诱导芳香化酶和LHR在颗粒细胞中高表达，增加雌
4、激素与孕激素合成，抑制卵泡闭锁,雌激素、孕激素和雄激素,三种激素都可抑制颗粒细胞的凋亡。 生长激素GH 促进卵泡生长，抑制其他闭锁因子的作用，还可以促进排卵，从而有抗闭锁作用。 激活素ACT、抑制素INT和卵泡抑素FS 激活素能抑制颗粒细胞凋亡，抑制素促进颗粒细胞凋亡，而FS与ACT结合，抑制ACT的功能。 白细胞介素IL-1 调节颗粒细胞的IGFBP-4,-5抗闭锁,类胰岛素生长因子IGFs及结合蛋白与卵泡闭锁,IGF作为一个FSH作用的调节因子，促进颗粒细胞内类固醇的合成，作用被IGFBPs抑制。 转化生长因子TGFs TGF- TGF-混合培养膜细胞引起其凋亡 褐黑素Mel 作用垂体，抑
5、制GnRH的分泌,颗粒细胞的凋亡途径及相关基因,颗粒细胞的死亡途径 Fas与FasL 当FSH，IGF-1或雌激素浓度改变时，启动颗粒细 胞中的凋亡信号，Fas被活化，高表达，与FasL结合，激活胞内死亡结构域，导致细胞死亡。 颗粒细胞的死亡途径TRAIL与DcR1 正常情况下，TRAIL+DcR1抑制凋亡 TRAIL+DR4、DR5激活细胞表面受体 死亡途径,颗粒细胞的凋亡途径,TNFa和TNF受体系统 TNFaDD(TNFR1)FADDcaspase级联反应，引发细胞凋亡 TNFaDDRIPTRAF2 作为抗凋亡因子 PFG-5配体受体系统,P53基因,P53蛋白根据免疫组化法可测得其参与
6、颗粒细胞的凋亡，促进颗粒细胞凋亡。 Myc基因 表达的Myc蛋白诱导颗粒细胞凋亡,颗粒细胞凋亡的相关因子,颗粒细胞相关的凋亡因子 Bcl-2家族 Apaf-1 Caspases家族 / 抑制 促进 连接上游调控因子和下游效应 Bcl-2 Bax亚家族 分子 Bcl-XL BH3家族 胰岛素生长因子IGF 抑制颗粒细胞凋亡,表皮生长因子EGF,通过抑制芳香化酶的活性使雌二醇分泌减少，促进卵泡闭锁 细胞链接与颗粒细胞凋亡 存在两种形式：缝隙连接（主要）、粘着小带 孕酮 抑制颗粒细胞凋亡,神经酰胺,可诱导颗粒细胞凋亡 血管紧张素-2 可抑制FSH的作用而引起颗粒细胞的凋亡。 组织型纤溶酶原激活因子tPA 在闭锁的卵泡中活性明显升高，正常卵泡中 检测不到。,展望,1.在哺乳动物中，雌性生殖细胞的存活于凋亡控制是一个多因子参与的复杂调控过程，还需要继续深入研究。 2.如果能清楚卵巢的发育和衰老机制，将有益于干预卵泡发育和凋亡措施的选择，从而使卵泡发育延缓，凋亡速率降低，延长生育寿命。,谢谢观看！ 2020,
