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1、口服降糖药物的应用,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏
2、剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类 磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,Glucose (G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Supp
3、l 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),Coa
4、tes PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿患者,（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）,静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系,几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失,磺脲类药物与早时相胰岛素分泌,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,磺酰脲类
5、药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物受体存在的部位,SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2 心脏,SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌,Lebovitz HE. D
6、iabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛细胞的ATP敏感性钾通道（ KATP通道）, 同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的 KATP通道,Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素
7、分泌,1. 减少心肌耗能 2. 心律失常 3. 缺血前状态,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,缺血预适应现象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,IP 是
8、一种强力的内源性机制，心脏自身保护免于致死性的缺血。 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放时，出现IP 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生IP反应的成分,Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.,缺血预适应现象 (IP),磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量 日服次数 格列本脲 1.75/15 mg 12次 格列吡嗪 2.5-30mg 12次 格列齐特 40240 mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲类药物的不良反应
9、,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈 那格列奈,瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,60,120,瑞格列奈浓 度 (g/l),25,20,15,10,5,0,180,240,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：
10、1小时 1小时后，体内药物残留量为50%,92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,促胰岛素分泌剂的代谢途径,瑞格列奈具有良好的剂量依赖性,Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1),推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c. or,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,瑞格列奈疗效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈
11、降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈疗效与其他药物比较,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格
12、列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,双胍类药物,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖
13、,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于
14、老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-
15、8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反
