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1、第15章,细胞信息转导,Cellular Signal Transduction,细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号（息）转导（signal transduction）。,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,目前认为，细胞（间）信息转导有神经(电生理)、化学分子(有机、无机分子)、直接接触等途径。前者主要属生理学，后两者主要属生物化学。但前者往往最终还要通过化学分子（途径）来实现。 信息物质：细胞分泌的具有调节自身和其它细胞的代谢和功能的各种化学物质。,细胞应答反应,细胞外信号,受
2、体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的（水溶性），也可以是膜结合形式的（脂溶性）。,（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。,单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。,（二）可溶性分子信号作用距离不等,多细胞生物与邻近细胞
3、或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性（水溶性、脂溶性）化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，一般为激素； 特点：一般由特殊分化的内分泌细胞合成、释放；通过血液循环而不是扩散到达靶C；作用时效长。这类C往往就是组织学中典型的属于上皮组织中的“腺上皮”的“内分泌腺C”。,属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（auto
4、crine）。 特点：通过扩散而不是血循环到达邻近靶C，一般作用时效短。,作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。 特点：由神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。其作用时间更短。（我认为，此有点类似旁分泌。）,注意： 上述均为C间信息物质（第一信使），而C内信息物质(见后述) ，一般称为第二信使，但如果是蛋白质分子，就不称为第二信使而称为信号转导分子（见后述)。,化学信号的分类,（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号,细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为
5、膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。,细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别是糖脂 。 受体的作用： 一是识别外源信号分子，后者也称为配体； 二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号(第二信使)，并传递至其他分子引起细胞应答。,（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递,受体与信号分子结合的特性：,配体-受体结合曲线,（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内,受体按照其在细胞内的位置分为：,细胞表面受体 细胞内受体,接收的是不能进入细胞
6、的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。,接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素等。,注意：,综上所述，无论何种化学（信号）分子途径；均需要受体。,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messeng
7、er）。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,细胞信号转导的基本方式示意图,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,第二节,细胞内信号转导相关分子 Intracellular Signal Molecules,一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式,1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），
8、从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。,第二信使（secondary messenger）：通常将C内一些传递信息的小分子化合物称为第二信使。 注意： 目前“第二信使”用得很广泛，但在各种教科书上我没有找到一个满意的说法。 从理论上说，C内信息物质都应是第二信使，但目前公认的第二信使仅有：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。 我是这样理解的：顾名思义，第二信使就是C受第一信使作用后产生的一些新的化学物质，它也仅起传导作用所以称“信使”，它们多为小分子化合物（但如果是蛋白质分子，就不称为第二信使而称为信号转导分子。,小分子细胞内信使（第二信
9、使）的特点：,在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变； 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。,(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。,cAMP和cGMP的结构及其代谢,1核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶,细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（PDE）； PDE对cAMP和c
10、GMP的水解具有相对特异性；,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子（蛋白激酶A，PKA），使其发生构象变化，从而改变活性。 蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多第二信使直接作用的靶分子。,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某
11、些转录因子 。,PKA底物举例,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,（二）脂类也可作为胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（phosphati
12、dic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成,催化这些信使生成的酶有两类：,一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，P
13、LC）；,另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。,磷脂酶C催化DAG和IP3的生成,磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。,2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。 第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。,IP3的靶分子是钙离子通道,IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。,DAG和钙
14、离子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。,PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。,目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。,PIP3的靶分子是蛋白激酶B,蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与PKA（68）和PKC（73）高度同源。,PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、某些转录因子、翻译因子抑制剂4E
15、-BPI以及细胞凋亡相关蛋白BAD等。,PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。,PKB在体内参与许多重要生理过程：,参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原合成及蛋白质合成过程。 PKB还参与多种生长因子如PDGF、EGF、NGF等信号的转导。 在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过程中，PKB亦是关键信号分子。,（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）； 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,
16、导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：,一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流； 二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。,2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。,（四）NO的信使功能与cGMP相关,NO合酶介导NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,三种形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）,组成型NOS (cNOS) 可诱导型NOS（iNOS）,NOS,NOS,NOS,NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管
