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1、1,内酰胺类抗生素,河南大学药学院,2,分类,-Lactams,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,结构中都含-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。,3,青霉素的发现,青霉素的发现者弗莱明是英国细菌学家。1922年，发现眼泪、唾沫及感冒后的鼻涕里都含有能溶解细菌的物质，取名为溶菌酶。为了进一步研究溶菌酶的抗菌效果，他用琼脂培养皿培养分离不同的细菌。1928年夏天，弗莱明发现其中一只培养皿内的霉菌有点特别，霉菌周围没有细菌生长，但远处的细菌却正常生长。1929年，弗莱明将这种抗生素命名为青霉素。,1945年，弗
2、莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。,4,由于当时的医学界不相信青霉素的治疗效果，而且弗莱明所在的研究所的所长也不支持对青霉进行深入研究，弗莱明只好孤军奋战。由于缺乏必要的实验条件、实验经费及合作者，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来，以进行临床试验。直到二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求，凡是有可能抢救生命、防止感染死亡的药物都得到了前所未有的关注与支持，青霉素才被人从故纸堆中翻了出来。完善的设备、充足的经费以及弗洛力和钱恩等20多名病理学家、生物学家、细菌学家、医学家一年的分工合作，才奠定了青霉素的治疗学基础。青霉素这种特效药花
3、了近十年的时间才走完从发现到临床应用的过程。,青霉素的发现,5,青霉素在中国,1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。,6,1. 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)结合,阻碍细胞壁黏肽聚合成,使胞壁缺损,菌体膨胀裂解。 2. 激活细菌自溶酶。,机制（杀菌）,7,细菌耐药机制,1. -内酰胺酶水解药物 2. -内酰胺酶牵制药物 3. PBPs发生改变 4. 细菌胞壁或外膜通透性改变 5. 细菌自溶酶减少,8,结构：主核 6-氨基青霉烷酸(6-APA) 活性 侧链 R-CO- 抗菌谱
4、和药理特性 分类：天然品： 以青霉素G 为代表 半合成品：有四类,青霉素类（penicillins）,9,一）、抗菌谱 G+球菌: 溶血链、草绿色链、肺炎、葡萄球菌 G+杆菌: 白喉、炭疽、破伤风、产气杆菌、肉毒杆菌、真杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌等 G-球菌: 脑膜炎球菌、淋球菌 G-杆菌：百日咳杆菌 其他: 螺旋体、放线菌,一、天然青霉素(青霉素G，penicillin G),10,二）效价,抗菌效价用IU表示。 1IU= 0.6g纯钠盐 = 0.625g纯钾盐活性. 1mg钠盐 = 1670IU；1mg钾盐 = 1598IU； 1mg普鲁卡因青霉素 = 1000IU。 三）、药动学特点 不耐
5、酸; 主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高; 主要经尿排泄，与丙磺舒竞争分泌通道。,11,三）、临床应用,敏感菌感染的首选药 1. 链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病 2. 流行性脑脊髓膜炎 3. 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） 4. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用 5. 预防感染性心内膜炎,12,四）、不良反应,1.毒性低 2.常见过敏反应 (1) 表现： 药疹、关节痛、淋巴结肿大、血管神经性肿水肿和血清病样反应, 用药后12周出现，停药消失。 严重为过敏性休克，迅速发生，胸闷、呼吸困难，冷汗、发绀、血压下降，昏迷等。,13, 询问病史（用药史、过敏史）
6、； 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； 皮试：皮试剂量： 1020 IU/0.1ml 皮试部位： 前臂曲侧 准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1药等）。 发生过敏休克,立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.51.0 mg。严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组织胺药。 3. 赫氏反应（Herxheimer reaction) 治疗梅毒时发生,(2) 休克防治措施,14,优点： 对敏感菌作用强，价廉 缺点： 抗菌谱窄，对多数G-菌无效； 不耐酸，口服无效； 不耐-内酰胺酶，细菌易耐药 引起过敏反应,15,二、半合成青霉素,1.耐酸青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素
7、； 非奈西林 特点：抗菌谱与青霉素G相似，作用弱，可口服，有过敏反应，耐药性缓慢，用于G+菌轻度感染或预防 2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林； 氯唑西林 甲氧西林 双氯西林； 氟氯西林 特点：对耐药金葡菌有效，也用于慢性感染，可口服（甲氧西林除外),16,氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 阿莫西林 (amoxycillin)、 巴氨西林 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 替卡西林 (ticarcillin)、 呋苄西林 哌拉西林 、 美洛西林、 阿洛西林 特点：广谱，对绿脓杆菌有效，不口服,
8、3. 广谱青霉素类,呼吸道 尿道 肠道 脑膜炎,17,18,5. 抗G-菌青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林 特点：抑菌药， G-菌敏感(铜绿假单胞菌除外)，主用于尿路感染。,19,头孢菌素类,来源：头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接以不同侧链而成 分类：根据抗菌谱、对-内酰胺酶稳定性和肾毒性等历经四代,20,药物发展趋势,21,头孢菌素类的特点小结,一）、与青霉素类相比： 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高 3. 抗菌谱广，抗菌活性强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),22,二）、各代头孢菌素类相比,抗菌作用 G+菌 一代二代三代； G-杆
9、菌 三代二代一代； 抗铜绿假单胞菌：一二代无，三四代有 抗厌氧菌：一代无，二代弱有，三代有 耐金葡菌-内酰胺酶 一代二代三代 耐G-杆菌 -内酰胺酶 三代二代一代 2. 肾毒性 一代二代三代,23,其他-内酰胺类抗生素,特点：抗菌谱、抗菌活性同二代头孢； 抗厌氧菌作用强于三代头孢； 主用于 盆腔、腹腔需氧与厌氧菌感染,头霉素类：,头孢西丁,24,其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类：,亚安培南(imipenem),对除军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体之外的多种G+、G-均有强效 亚胺培南 + 西司他丁 泰宁,美罗培南 比阿培南 多尼培南 法罗培南,25,单环-内酰胺类,氨曲南(aztreonam),特点：抗需氧G-杆菌,氧头孢烯类：,拉氧头孢(latamoxef),特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定。,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸 + 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀 舒巴坦 + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮 三唑巴坦 + 哌拉西林,
