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1、第六章 芳酸及其酯类的药物分析,主要内容,典型药物的分类与性质 鉴别试验 特殊杂质检查 含量测定,水杨酸类、苯甲酸类、其他芳酸及其酯类,阿司匹林,水杨酸,二氟尼柳,对氨基水杨酸钠,双水杨酯,贝诺酯,苯甲酸类,苯甲酸（钠）,丙磺舒,甲芬那酸,其他芳酸类,布洛芬,氯贝丁酯,主要药物的性质,酸性：pKa 3-6 无机强酸 芳酸 碳酸 酚 水解反应：酯 酸+醇（酚） 溶解度： 游离酸不溶于水，溶于有机溶剂 碱金属盐溶于水，不溶于有机溶剂,阿司匹林,水杨酸,二氟尼柳,对氨基水杨酸钠,双水杨酯,贝诺酯,水杨酸类药物,结构特征 酚羟基，羧基，分子内氢键 酸性强，酯键,苯甲酸类,苯甲酸（钠）,丙磺舒,甲芬那酸
2、,结构特征：羧基，酸性强,其他芳酸类,布洛芬,氯贝丁酯,结构特征：羧基在侧链上，酯键，酸性强,鉴别试验,酚羟基（苯基）与铁盐的反应 芳伯胺基重氮化-偶合反应 酯键水解反应 分解产物的反应 紫外吸收光谱 红外吸收光谱,三氯化铁反应,水杨酸类药物,苯甲酸类药物,其他芳酸类药物,氯贝丁酯、布洛芬与羟胺、铁盐反应,异羟圬酸铁 （紫色）,重氮化偶合反应,对氨基水杨酸钠具有芳伯胺基的反应,-萘酚,橙红色,水解反应,阿司匹林具有酯结构，可被水解,分解产物的反应,苯甲酸盐+H2SO4 苯甲酸（白色升华物） 含硫药物丙磺舒 SO2臭味 丙磺舒+NaOH Na2SO3+HNO3硫酸盐,硫酸盐反应,O,紫外分光光度
3、法,红外吸收光谱法,特殊杂质检查,阿司匹林中特殊杂质检查 对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查 氯贝丁酯中特殊杂质的检查,阿司匹林中特殊杂质检查,合成工艺,溶液的澄清度,检查酚、苯酯类杂质 原理利用它们在碳酸钠溶液中的溶解度差异，规定一定量样品在碳酸钠溶液中应澄清,水杨酸,水杨酸为反应中间体或水解产物 原理水杨酸有游离酚羟基，可与高铁离子反应，生成紫堇色，而阿司匹林不含游离酚羟基，无此反应 方法取一定量样品和水杨酸对照品，分别与硫酸铁铵反应，比较紫色深浅，规定样品溶液颜色不得较对照品颜色深 应用范围原料（0.1%），片剂（0.3%），肠溶片（1.5%），肠溶胶囊、泡腾片、栓剂（HPLC法3.0%）,
4、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,合成工艺与降解反应,间氨基酚,间氨基酚为反应中间体或降解产物 方法1双相滴定法 原理利用杂质易溶于乙醚，用乙醚提取，使两者分离，再用盐酸滴定，以甲基橙为指示剂,离子对HPLC法（USP）,色谱条件： 分析柱C18柱 流动相磷酸盐缓冲液-甲醇-氢氧化四丁基胺 流速1.5mL/min 检测波长254nm 内标溶液磺胺溶液（5g/mL） 杂质对照品储备液间氨基酚（12g/mL） 供试品储备溶液对氨基水杨酸钠（6.9mg/mL）,系统适用性试验,溶液配制 杂质对照储备液10mL+内标溶液10mL100mL（1） 供试品储备溶液10mL+内标溶液10mL100mL（2）
5、分离度R： 间氨基酚与内标峰的分离度应大于2.5 重复性： 取溶液（1）重复进样6次，RSD应小于7%（按A杂/A内比值计算）,测定方法,取溶液（1）和（2）分别进样，记录色谱图 计算tR内/tR杂，应为0.66 间氨基酚的含量%=10（C对/W）（R样/R对） 限量0.25%,氯贝丁酯中特殊杂质的检查,合成工艺,对氯酚GC法,色谱条件： 分析柱 5%SE-30（甲基硅橡胶），2m玻璃柱；载气氮气；柱温160；检测器FID 杂质对照液0.0025%对氯酚溶液 供试品溶液的制备： 样品10g+NaOH氯仿洗涤（弃取） 水层+HCl用氯仿提取加氯仿至10mL 进样取对照液和样品液分别进样测定 规定
6、样品中对氯酚峰不得大于对照品峰,含量测定,酸碱滴定法（阿司匹林） 双相滴定法（苯甲酸钠） 紫外分光光度法（贝诺酯，氯贝丁酯，阿司匹林） HPLC法（阿司匹林栓剂）,1、酸碱滴定法,直接滴定法 ChP用于阿司匹林原料药的测定 原理 方法以中性乙醇为溶剂，酚酞为指示剂，用NaOH标准溶液直接滴定 注意问题：防止水解，充分振摇，指示剂选择 应用范围：水杨酸、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等,阿司匹林片规格为0.3g，含阿司匹林（Mr=180.2）应为标示量的95.0%-105.0%。现用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定本品1片，应消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）多少毫升？,注意事项,采用中性乙醇
7、作溶剂的目的：易于溶解样品；防止本品水解 滴定过程中不断振摇的目的：防止局部碱度过大而促使其水解 采用酚酞作指示剂：本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故选用碱性区域变色的酚酞,水解后剩余滴定法,原理利用阿司匹林分子中的酯键，先加过量定量的NaOH溶液使之水解，然后用H2SO4滴定剩余的NaOH，同时做空白,过量定量,0.5mol/L,0.25mol/L,若以硫酸标准液计，T应为多少mg？,两步滴定法,ChP用于阿司匹林片剂的含量测定 第1步用NaOH中和所有的游离酸，不计量,第2步水解与测定,采用剩余滴定法,应用：阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、氯贝丁酯,取标示量为0.5g的阿司匹林片1
8、0片，总质量为5.7680g，研细后，精密称定片粉0.3576g，按中国药典规定用两步滴定法测定。消耗硫酸滴定液（0.05mol/L）22.92mL，空白试验消耗该硫酸滴定液39.84mL，1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于18.02mg的阿司匹林。求该阿司匹林片占标示量的含量。,2、双相滴定法,采用双相滴定法的原因： 滴定过程析出游离酸不溶于水，使滴定终点突跃不明显，不利于终点的正确判断，同时吸附包埋未反应完全的样品。 双相滴定法定义：在水和与水不相溶的有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法 这是有机酸碱金属盐类常用的测定方法，在水和与水不相混溶的有机溶剂（乙醚）中用标准酸进行滴定,2、
9、双相滴定法,例：苯甲酸钠的含量测定，以甲基橙为指示剂，用盐酸标准液滴定至水层显橙红色,水杨酸钠可否用双相滴定法测定含量？,3、紫外分光光度法,直接紫外分光光度法 贝诺酯无游离羧基，ChP采用UV法测定含量，原料药以标准对照法，片剂以吸收系数法计算含量 例：贝诺酯片含量测定 取10片，称重，研细，精密称取适量（约相当于贝诺酯15mg）置100mL量瓶中，加乙醇稀释至刻度，滤过，取续滤液5.0mL，稀释至100mL，于240nm处测定吸收度，按E=745计算含量,离子交换-紫外分光光度法,原理： 氯贝丁酯中对氯酚等有关杂质对其紫外光谱法测定有干扰。可利用氯贝丁酯不能电离，而对氯酚、对氯苯氧异丁酸等
10、有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，再用UV法测定 方法： 取2mg/mL的样品-甲醇溶液10.0mL，移入阴离子交换柱，收集洗脱液于100mL量瓶中，并用甲醇冲洗柱子，洗脱液并入量瓶，加甲醇至刻度，再用甲醇稀释10倍，然后以甲醇为空白，于226nm测定吸光度，以20g/mL氯贝丁酯对照品为对照，计算含量,柱分配色谱-紫外分光光度法,本法为USP（29）用于阿司匹林胶囊测定 1 水杨酸的限量测定 冲洗：氯仿分次洗（阿司匹林） 洗脱：冰HAc+乙醚（解吸水杨酸） 洗脱：氯仿（水杨酸），并稀释至一定体积 测定：306nm，A样 A对 限量：以阿司匹林标示量计，允许水杨酸的限
11、量为0.75%,方法原理,三氯化铁作用与水杨酸形成紫色配位物，使水杨酸保留在柱上 尿素作用高浓度尿素的存在可使配位物在柱上的移动变慢，谱带较窄 磷酸的作用若有少量FeCl3被冲洗下来，色带变黄，影响结果，磷酸可与Fe3+形成不溶性磷酸铁而避免干扰,2 阿司匹林的含量测定,上样：样品溶液 冲洗：氯仿（弃去） 洗脱：冰HAc-CHCl3（阿司匹林+水杨酸） 冰HAc作用：解吸 测定:280nm 计算：对照品比较法（测得的是总量）,4、HPLC法,例：阿司匹林肠溶胶囊的含量测定 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS） 流动相：甲醇-1%冰醋酸（50:50） 检测波长：280nm 系统适用性试验： n按阿司匹林应不低于1500 R阿司匹林、水杨酸峰的分离度应大于1.5,测定方法,对照品溶液：50 g/mL阿司匹林溶液 供试品溶液：取装量差异项下内容物，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.1g），置100mL量瓶中，用1%冰醋酸-无水甲醇溶液稀释至刻度。滤过，去续滤液5.0mL，稀释至100mL 分别取上述溶液20 L进样测定 供试液中,主要掌握内容,1、典型药物的化学结构与分析方法间的关系；典型药物的鉴别试验 2、典型药物的特殊杂质检查 阿司匹林中检查-游离水杨酸 对氨基水杨酸钠中检查-间氨基酚 3、酸碱滴定法、双相滴定法和亚硝酸钠滴定法,
