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1、肿瘤免疫治疗新进展,从2011年的诺贝尔医学奖说起,2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学教授Ralph M. Steinman 因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”奖得诺贝尔生理学或医学奖。,免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。 美国科学杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一,目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。,The U. S. National Institutes of Health. DC VaccineEB/OL.2012-
2、09-18. http;/clinicaltrials,近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于 对肿瘤生物学及免疫学原则的理解,肿瘤细胞免疫逃逸的原因： 肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性 MHC- 分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低 肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细胞识别耐受 肿瘤细胞高表达抑制性因子 肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如：CTLA-4） 肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱T细胞的功能或致其凋亡,Mao JP.Journal o
3、f International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36,各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开,消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36,细胞因子的免疫治疗进展 （非特异性免疫治疗）,PEG-IFN-2b用于期黑色素瘤术后辅助治疗 期临床 EORTC 18991,接受全淋巴结切除术后的 期黑色素瘤患者 （n=1256）,观察组(n=629),1:
4、1 随机,疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOG PS评分0-1 ）,主要研究终点：RFS（无复发生存期） 次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、 HRQOL（健康相关生活质量）,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,开放性、多中心、随机对照研究,长期随访结果（中位随访时间7.6年）RFS,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,长期随访结果（中位随访时间7.6年）亚组分析 黑色素瘤-N1期患者,Eggermont AM et al.
5、 J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,PEG-IFN-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤-N1期患者中更明显，中位RFS： 6.4 vs. 3.7,长期随访结果（中位随访时间7.6年）亚组分析 -N1期溃疡性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,亚组分析显示： -N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。,长期随访结果（中位随访时间7.6年）亚组分析 -N1期溃疡性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al. J C
6、lin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,亚组分析显示： -N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。,基于EORTC 18991随访3.8年的数据结果，FDA已于2011年3月29日批准PEG-IFN-2b用于期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。,Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.,肿瘤抗体治疗的进展,近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用,早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体,T细胞免疫调节的抗体治疗 解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的
7、重视,Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.,以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。,CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1,CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA-4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。,PD-1和配体分子B7-H1结合可以在体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，B7-H1在T细
8、胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。,增加T细胞应答的已知多种靶点,Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的期临床试验,随机、双盲、期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。,Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg,主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性,Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.,Ipilimumab治疗不可手
9、术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 显著延长总生存期达10个月,Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.,Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9%,疗效评估：,Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.,Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 安全性分析,Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82.,药物治疗引起
10、的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。,研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。 2-5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE可在12周内得到缓解。,Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的期临床试验研究总结,抗CTLA -4 单克隆抗体Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。 基于
11、此项研究， Ipilimumab于2011被FDA 批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。 irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。,Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21,Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的期临床试验,Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Time to response）、缓
12、解持续时间（Duration of response）、安全性。,Ipilimumab：10 mg /kg； 达卡巴嗪 ：850mg/m2,国际性、随机、双盲对照期临床试验,Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 显著改善生存,Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 有效持续时间更长,Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,中位缓解持续时间(Duration o
13、f response),（月）,Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 安全性结果,Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的期临床试验研究总结,Ipilimumab和DTIC 联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。 首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。 免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。 Ipilimumab治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发
14、生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。 irAE 与既往报告的Ipilimumab 期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。,Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的期临床试验 （ IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）,联合化疗方案: 175 mg/m2 紫杉醇 + 卡铂（AUC = 6） q 3 weeks Ipilimumab：诱导 期，10 mg/kg q 3 weeks ；维持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现无法耐受的毒性 。 Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab
15、Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab,随机、双盲、国际多中心期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者,主要研究终点：irPFS (免疫相关的无进展生存期),IPI：Ipilimumab C：化疗方案紫杉醇/卡铂 P：Placebo,Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83.,Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌 分段Ip
16、ilimumab治疗较单纯化疗显著改善ir PFS和PFS,Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54.,Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞癌（ED-SCLC） Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著提高irPFS,Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83.,Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的期临床试验 研究总结,Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂分段治疗晚期NSCLC和广泛期小细胞癌初治患者，能够显著提高irPFS。 联用Ipilimumab与并未加重紫杉醇/卡铂化疗的毒性。化疗诱导的肿瘤抗原的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应。 研究中出现的irAE与先前报告的Ipilimumab研究相符。 本项期临床试验结果支持Ipilimumab在肺癌患者中的进一步研究
