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1、组织学与胚胎学教研室 孟运莲,先天性畸形与优生,优生是全面提高人口素质的前提条件,是全国人口政策不可分割的重要内容。只有出生的孩子都是比较健康的、聪明的,我们的民族和国家才有希望。目前,我国人口过快增长的势头已经得到有效控制。但是,人口质量问题,特别是出生人口质量问题相当突出。每年全国出生婴儿2000多万,其中有近80万人患有遗传性疾病,有20多万患有严重缺陷,有60万以上在母体内就受到一些病毒、细菌感染。全国有近1000万低智力残疾儿童, 我国目前每年出生的婴儿有先天性畸形的占1.3%左右。,先天畸形是由于胚胎发育紊乱而出现的形态结构异常。1986年10月至1987年9月,我国卫生部组织对全
2、国1243284例围产儿进行了监测,发现畸形的发生率为1.3%,其中以神经管畸形和唇裂畸形的发生率最高. 近些年来,随着现代工业发展和环境污染的加重,先天畸形的发生率有上升趋势,成了危害人类健康的严重疾患。,一、先天性畸形,（一）基本概念 器官或组织的体积、形态、部位或结构的异常或缺陷，称为畸形（malformation）。先天畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。有单发畸形（如唇裂、多指等）和多发畸形之分。许多种多发畸形是在某一原因作用下特异地组合而发生的，成为畸形综合征。目前已经识别诊断的畸形综合征已达250余种。 能引起先天畸形发生作用的物质，称为致畸因子或致畸原（teratogen
3、）。目前已发现多种多样的致畸形因子，有化学性的、物理性的或生物性的等，它们的有害影响能在动物实验中证实，仅少数可确证对人类有影响。因此，只能视之为对人类有很大的潜在危险，应予重视。,在致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还取决于下列一些因素： 1.孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异。 2.胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段，最易发生畸形的发育时期称致畸易感期。 胚前期(0-2周):胚死亡,流产 胚期(3-8周) :对致畸因子最敏感 胎期(9-周) :不敏感,3.致畸因子的作用机制有所不同，例如有些致畸药物可抑制酶或受体的活性，有些是干扰分
4、裂时期纺锤体的形成，还有的封闭能源并抑制能量的产生，进而抑制正常形态发生所需的代谢过程。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性，故特别易侵及某种组织和器官，如所谓亲神经性或亲心脏性等，它们会损伤一些特定的器官，影响其发育。,4.致畸因子的损伤与剂量有关，通常是剂量越大，毒性越大。理论上讲，应该有安全剂量。但实际上，由于致畸过程具有多方面的决定因素，难以一概而论，故已经确定的致畸剂在妊娠期间应绝对避免，因为尤其是对个体来讲，难于判定绝对安全剂量。,5.致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。究竟出现何种后果，则取决于致畸因子，母体及胎儿胎盘的相互作用。,（二）先天性畸
5、形的分类 从畸形发生的方式，先天性畸形可分为以下几种 （1)胚胎组织形成不良：在遗传和环境致畸因素的影响下，使胚胎本身有着内的缺陷，因而造成组织器官形成不良，产生畸形。可单发或多发。 (2)变形（deformation）：胚胎本身原无缺陷，各组织、器官早期发育原本正常，只是由于受到外来机械力作用，使原来正常发育的组织、器官受压变形，出现畸形。来自母亲的机械压力有：双角子宫、子宫肌瘤、骨盆狭小等；属于胎儿方面的有：过早入盆、胎位不正和羊水过少、多胎、胎儿过大等。,（3）胚胎组织或胎儿的发育过程受到外来作用的阻断，造成畸形。最明显的例子是近年发现的羊膜带形成及其影响作用。羊膜带可因羊膜在妊娠早期破
6、裂而形成，由于羊膜带与胎儿体表的粘连或缠绕，使早期发育着的胚胎或胎儿的组织、器官发育阻滞和破坏，产生畸形，形成羊膜带阻断症。,从临床表现先天性畸形可分为下列数种：,（1）综合征（syndrome）：所谓综合征是指一群或几种畸形，经常共同出现在一个个体中。综合征常起因于同一病因，如21三体可形成Down综合征，风疹感染可引起风疹综合征。,头颅小而圆，枕部平，脸圆，鼻扁平，睑裂细且向外上倾斜，眼距过宽，内眦赘皮明显，睫毛短而稀疏，常有斜视。虹膜时有白斑，常有晶体混浊。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。头发直而不卷曲。颈背部短而宽，有过剩的皮肤。,(2)联合征(association）：
7、指一群或几种畸形常伴同在一起,出现在同一个体中。但不如综合征那样恒定，也不是偶然的巧合，这样一组畸形称为联合征。联合征可能系不同病因所致。如VATER联合征，由脊柱（V）、肛门（A）、气管（T）、食管（E）、肾（R）等畸形联合而成。,（3）变形症（deformation）：指外来机械力作用引起的变形。常见的有踝内收、胫骨扭曲等。,（4）阻断症（disruption）：指胚胎或胎儿本身没有内在缺陷，在发育中胎儿体外的某些因素如羊膜带或体内血栓形成等，使组织、器官的发育受阻或破坏，造成畸形。羊膜带常因妊娠前8周时羊水早破而形成，呈片状或带状。羊膜带产生的时间越早，危害越严重。大部分畸形出现在体表，
8、即上述羊膜带阻断症。 （5）序列征（sequence）：在胚胎发育中，在某种因素影响下，先产生一种畸形，由此畸形进一步导致相关组织、器官的一系列畸形。这一连串发生的畸形称为序列征。例如Robin-Pierre序列征，起始畸形为小下颌，因而舌被迫向后向上移位，致使腭板不能正常闭合，并使呼吸道受阻，出现一连串畸形。由单一组织发育不良形成的序列畸形，称为畸形序列征；由变形引起的序列畸形,称为变形序列征；由阻断引起的序列畸形，称为阻断序列征。,头面部发育不全和并肢同时存在，由胚胎局部发育紊乱引起,涉及多个器官。,唇 裂,在胚胎发育过程中,有些结构全部吸收或部分吸收,如果吸收不全就会造成畸形,如:蹼状指
9、(趾),不通肛,食管闭锁等,法乐氏四联征,A.双子宫双阴道 B.双子宫单阴道 C.中隔子宫 D.双角子宫 E.阴道闭锁,先天性腹股沟疝,器官过度发育性畸形：多指和多趾,联体畸形 单卵孪生未完全分开，造成胎儿整体或部分联在一起。,寄生胎,单卵孪生的两个胎儿发育速度相差太大,致使小者附着在大者的某一部位。,（三）先天畸形产生的原因,1遗传因素 染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征 基因突变: 小头畸形,肾上腺肥大等 占20-25%,2环境因素 生物致畸:风疹病毒,巨细胞病毒等 理化致畸:射线.机械性压迫.重金属铅.汞等 药物致畸: 酗酒和吸烟等 占75-80%,畸胎学的研究不断发现环境中的一些物质可以
10、造成胎儿畸形。在分析某个致畸因子的致畸风险时，应该考虑该致畸因子的作用强弱、剂量大小、持续时间、孕母的遗传背景以及当时的孕龄等。常见的环境致畸因子有如下： 病毒感染 可致畸的病毒感染有风疹、巨细胞病毒感染、水痘及单纯疱疹病毒。其他病毒感染的致畸问题，目前尚无足够的证据。畸形儿是否与感染有关，可通过检查IgM来判定，受感染的新生儿IgM上升。也可进行病原基因检测。,风疹所致畸形包括眼、耳、心、造血系统、中枢神经系统、肺、肝和骨。神经系统损伤如小头、智力低下，眼的缺陷方面有视网膜病变、白内障、青光眼、小眼球等。 巨细胞病毒感染可有智力减低、耳聋。还可有低出生体重、小头、肝脾肿大及血小板减少性紫癜、
11、视神经萎缩等。 弓形虫感染主要表现为眼的疾患，90有脉络膜炎，5060有癫痫、小头和脑积水。即使感染得到控制，也常遗留眼或脑的损害。,辐射 其中离子电磁辐射有较强的致畸作用，包括、和X射线，其致畸作用与各射线的穿透力有关。日常，人们都或多或少地接触射线，有的人还因居住环境或职业关系可能接触更多的射线，但对其致畸作用要具体分析。非电离性辐射，包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。其中紫外线对DNA修复机制有缺陷的患者是一种致突变因子。,X线、同位素、还有其他外源性离子辐射对分裂细胞的影响，包括杀伤细胞、抑制有丝分裂、改变细胞的正常迁移和彼此联系，以及造成染色体畸变和基因突变等。植入前期，大剂
12、量照射可导致胚胎死亡，这是由于致死性染色体畸变或细胞分化受损所致。胚胎两周后的任何时期接受超过1.0Sv的射线，均可造成器官畸形或生长受阻，其中以中枢神经系统最为敏感, 0.25Sv时就可发生小头畸形，智力低下，有实验证明，不伴有神经系统导常的其他畸形，则可谓并非由辐射引起，此剂量目前为大多数所接受的致畸剂量标准，胎儿接受0.25Sv以上的照射，有致畸危险。美国学者大多数以0.1Sv作为阈值来推断致畸危险。有时尽管不发生畸形，但轻微的损伤可引起智商降低，将来癌变也很难排除与辐射的关系。,化学药物 苯妥英钠可致成轻、中度生长发育及智力障碍。妊娠期服用此药，胎儿致畸危险为1/101/3。三甲双酮（
13、抗癫痫药）会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形。孕妇服用丙酮苄羟香豆素（抗凝剂），可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。早孕妇女服用此药，胎儿约1/3发生畸形。氨基蝶呤(抗叶酸剂)，曾被用于进行人工流产，未流产者可造成胎儿多发畸形，其衍生物氨甲蝶呤有同样致畸作用。在抗生素药物方面，四环素可与骨盐形成复合物，使牙变色；链霉素可致胎儿耳聋。激素方面，雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病的报道；胰岛素可
14、使神经管缺陷增多，还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。,(四）胚胎畸形发生过程中的损伤修复假说 先天畸形具有许多流行病学特点, 其发生率在城乡、不同职业、不同教育程度孕妇人群中有明显的差异, 如我国城市人口的先天畸形发生率为34. 35/万, 远低于农村的119. 74/万；同在城市或同在农村中的高中和大学文化的母亲其先天性畸形的发生率分别为86. 31/万和81. 18/万, 而文盲和小学文化母亲的先天畸形发生率分别为279. 34/万和244. 53/万； 农民和工人的先天畸形发生率为211. 40/万, 而商人和干部人群的先天畸形发生率为56. 74/万。国外的出生缺陷监测资料中也发现同样的
15、现象。,我们都知道在我国城市中有许多工厂, 其生产的一些产品和原料有害于健康, 且城市中人口众多, 空气、水及周围环境污染非常严重, 其中很多污染物有害健康, 对胚胎的生长发育会产生不良影响, 而农村的各种污染相比很轻, 因而城市人口较农村人口有更多的接触这些不良因素的机会, 因此也应该有更高的先天畸形发生率, 而实际情况恰好相反。 损伤修复假说可以解释以上现象。在胚胎先天性畸形发生过程中除了致畸原可以导致胚胎发生畸形外，胚胎本身还具有抵抗外界致畸物质的自身保护作用, 即在胚胎生长发育过程中，当某些组织受到某种损伤后胚胎本身有一种促使其自身向正常方向转化的保护功能, 这种保护作用被称之为损伤修
16、复作用, 胚胎通过它本身的这种对损伤的修复作用可使一些在生长发育过程中已经发生的较小畸形转化为正常, 使较大的畸形转化为较小的畸形。,造成不同职业、教育程度、城乡孕妇的先天性畸形发生率差异的最主要的原因除与所接触致畸原有别外,与饮食条件及生活习惯有关。目前的研究认为孕妇缺乏维生素B12、叶酸、微量元素锌、铜等是先天畸形的一个重要原因, 这些物质参与胚胎的正常生长发育过程。商人、干部的经济收入要明显高于农民、工人, 这也就决定了他们的饮食中能含有丰富的比例合适的必需维生素和微量元素, 而这些成分可能具有促进胚胎畸形的损伤修复作用。这也可能就是城市人口畸形发生率低于农村的一个非常重要原因。,这种损伤修复作用对我们在先天畸形的防治工作中具有非常重要的意义, 我们在尽量避免接触致畸原同时，也应注意发掘和补充有效的拮抗物质，如补充适当剂量、适当比例的多种维生素、微量元素来提高孕妇对致畸原的抵抗能力。 目前致畸原有数千种之多, 且其中的许多种与我们生活有非常密切的关系, 我们不可能也无法完全避免接触这些
