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1、南京中医药大学翰林学院药学系毕业设计（论文）开题报告 课 题 名 称： 抗HCV药物中间体的合成 学 生 姓 名： 学 号： 专 业： 指 导 教 师： 实 习 单 位： 南京中医药大学翰林学院药学系2015年 3 月 7 日南京中医药大学本科毕业设计(论文)开题报告学生姓名学号专业/年级/班级指导教师姓名职称所在单位或部门课题来源自选课题类型基础研究课题名称抗HCV药物中间体的合成毕业设计（论文）的内容和意义 内容：1. 抗丙型肝炎药物TMC-435的简介 2. TMC-435中间体的简介 3. 拟采用的合成路线 4. 实验确定合成路线 意义：到现在为止，我们主要是通过聚乙二醇化的干扰素与利
2、巴韦林联合用药来治疗丙型肝炎，这种组合治疗方法，在感染基因型-病毒的患者中产生了超过40%的持续病毒学应答。除了有限效力外，该组合疗法还出现了明显的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液异常、流感样症状和精神病症状，因此需要更有效、更方便和更好耐药性的治疗方法。 研究方案和技术路线1. 抗丙型肝炎药物TMC-435的简介 TMC-435的结构式2. TMC-435中间体的简介 TMC-435中间体的结构式3. 拟采用的合成路线 综合文献报道的中间体I（2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚）、中间体II（4-异丙基噻唑-2-甲酰氯）、及两者的结合，初步拟定合成路线。4. 实
3、验确定合成路线 详细设计并进行相关实验，确定最终的合成路线。研究进度第一阶段：2017年3月上旬：文献综述思路形成，实验方案制定；第二阶段：2017年3月下旬：初步试验、实验条件选择；第三阶段：2017年4月至5月：进行实验研究；第四阶段：2017年5月至六月：整理数据，撰写论文。特色与创新1、 设计并研究了一条Simeprevir（TMC-435）重要中间体的新工艺路线指导教师意 见指导教师签名： 年 月 日教研室或实习单位意 见负责人签名： 年 月 日学院意见 常务副主任签名： 年 月 日文献综述：抗HCV药物中间体的合成 摘要：丙型肝炎病毒是世界各地出现慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感
4、染之后，大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎。慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加，这使得HCV的治疗成为了医药研究焦点。目前抗HCV的治疗药物功效有限，副作用明显，患者的耐受性差。Simeprevir C TMC-43 5 )是一种新型的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivir联合开发的，2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad )在日本上市。本论文主要目的是设计、优化Simeprevir (TMC-435)的重要中间体的工艺路线。在文献基础上，本文重新设计了目标产物的合成路线，并通过条件实验进行优化。 关键词：丙型肝炎病毒；抗HCV药物；中间体1、丙型肝炎病毒的简介1.
5、1生物学特性丙型肝炎病毒的形状为球形，它的半径小于40 nm(在血液中是1831 nm，肝细胞中是1820 nm)，是单股、正链RNA病毒，在它的核衣壳外包绕着含脂质的囊膜，在囊膜上有刺突。HCV只有Huh7.5.1, Huh7.5 , Huh7这三种体外细胞培养系统，黑猩猩也有可能感染丙型肝炎病毒，但是它的症状并不是很明显。1.2基因结构1-3丙型肝炎病毒的RNA约有950010000bp组成，在5和3的非编码区（NCR）分别有319341bp，2755bp，含有反向、顺向重复序列，与基因复制有关系。在5非编码区的下游紧接一个开放的阅读框，其基因组排列顺序是5-C-E1-E2-p7-NS2-
6、NS3-NS4-NS5-3，可以编码一个长度约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者当它经病毒自身蛋白酶和宿主细胞的作用后，可以裂解为10种病毒蛋白，其中包括三种结构蛋白：核心蛋白（或者是核衣壳蛋白，Core），它的分子量为19KD和E1蛋白和E2蛋白，它们的分子量分别为33KD和72KD。病毒的生活周期受非结构蛋白的影响很大，NS5B、NS5、NS2、NS3、NS4A都属于非结构蛋白。具有蛋白酶活性的是NS2与NS3，它们都和病毒多聚蛋白前体的切割的有关系。另外，NS3 蛋白除了具有蛋白酶活性外，也还具有螺旋酶活性，它协助丙型肝炎病毒的RNA分子进行复制，其主要功能是解旋RNA分子，但我们并
7、不了解NS4的功能。NS5A对病毒的复制来说很重要，它是一种磷酸蛋白，与多种宿主细胞蛋白发生相互作用。而NS5B协助丙型肝炎病毒基因组的复制，有RNA依赖的RNA聚合酶活性。HCV出现了许多不同的基因分型，还没有一个统一的标准，这主要是因为所应用的技术方法以及用于基因分型的部位不相同，但这些基因型的分类方法并不是孤立的，它们之间存在着一定的对应关系。现在我们了解到的是，HCV-I的感染主要出现在欧美国家，且型的感染主要出现在亚洲的国家，III型的出现的相对少些。Okomoto的报告显示，日本且型感染，慢性丙型肝炎患者占59.3%，健康献血员占82.4%;血友病患者中约有一半以上的是工型感染。W
8、ang氏的报告显示，我国北京感染人数中II型感染占86.2%，III型感染占13.8%，而在新疆地区，III型感染的人数占到了50%，这些数据表明丙型肝炎病毒的基因分型与地区和人群分布有很大的关系。此外，这些不同的基因分型所产生的不同的干扰素和临床过程的治疗反应存在很大的不同。例如，临床症状比较严重的是III，可能发展为肝病;干扰素的治疗治疗II型感染效果不明显，但可以很好的用于III型感染。1.3变异性丙肝病毒具有很高的可变性和很明显的异源性，我们比较了几组HCV株，知道它们的全部基因序列，得到的结果是，它们在氨基酸序列和核普酸的序列上都有很大程度上的不同，而且它们在各个部位上的变化程度也不
9、相同，例如5-CR部位保守程度很高，它们的同源性高达92100%，而变异程度比较高的是3NCR区，而在丙型肝炎的编码基因中，保守程度最高的是C区，然后是非结构(NS)区，最可变区是编码囊膜蛋白E2/NS1，因为它们具有很高的可变性。1.4HCV感染的自然史急性期的感染患者，大多数的症状不是很明显，只有少数丙氨酸转移酶升高，或者病毒血症的水平升高。当急性感染之后，其RNA在血液中出现的时间比抗HCV出现的时间早。我们可以在出现2周之内检测到丙型肝炎的RNA，它的HCV核心抗原在12d内就可以被检测出来，但时间长达812周之后，我们才会检测到抗HCV，也就是说，在丙型肝炎病毒感染后，有一段时间只有
10、它的RNA可以被检测出来，而抗一HCV的是阴性，这段时间大约有8 12周，被称为抗一HCV检测的“窗口期”，“窗口期”的长短和检测试剂有关。抗HCV是感染丙型肝炎病毒的标志，而并不是一种保护性的抗体。HCV是可以被清除的，有以部分患者在急性感染后6个月内被完全清除，这一比例占到15%40%，在这段时间内，可能检测不到丙型肝炎病毒的RNA，因为它的水平很低，只有抗一HCV显示出阳性;而还有很大一部分患者的病毒在持续6个月后仍然不能被清除，他们的比例占到65%80%，我们称这种为慢性丙型肝炎病毒的感染。而只要出现了慢性丙型肝炎，丙型肝炎病毒的RNA滴度就逐渐稳定下来，在这种情况下，如果没有进行有效
11、的治疗，丙型肝炎病毒很难被完全清除。在临床上，大部分的慢性丙型肝炎患者的抗一HCV呈现为阳性，而免疫抑制患者有出现抗一HCV为阴性的可能，他们是进行血液透析的患者，接受了实体器官移植的患者以及感染了HIV的患者。2、相关研究意义丙型肝炎病毒有50多个亚型和6个主要的基因型，这些基因型存在与不同的地方，欧洲和美国的患者主要是基因一工型的感染。丙型肝炎病毒有很强的遗传异质性，这对于疾病的判断和临床都有很大的帮助。HCV可以通过接触污染了的血液或者血液制品进行传播，例如在输血或者在静脉内使用药物后，在血液筛查过程中使用的诊断试验的引入，降低了输血后HCV的发病率。对于晚期肝病治疗技术还不成熟，在以后
12、的几年内感染的人数会不断的增加，这就给社会带来了很重的负担。到现在为止，我们主要是通过聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林联合用药来治疗丙型肝炎，这种组合治疗方法，在感染基因型一工病毒的患者中产生了超过40%的持续病毒学应答。除了有限效力外，该组合疗法还出现了明显的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液异常、流感样症状和精神病症状，因此需要更有效、更方便和更好耐药性的治疗方法。参考文献：1 苏秋宁,唐辉,刘志达. 重氮化反应及其应用J. 精细化工中间体. 2012(03) 2 黄志良,靳立群,雷爱文. 傅-克酰基化反应的机理及动力学研究进展J. 有机化学. 2011(06) 3
13、汪桦,薛小平,雷迎峰. HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B RNA聚合酶抑制剂的临床研究进展J. 世界华人消化杂志. 2009(25) 4 成冲云,姜凤超. 无溶剂条件下微波辐射合成2-氨基噻唑衍生物J. 有机化学. 2005(07) 5 蒋培华,顾寿胜,徐俊伟. 3-甲基-4-硝基苯甲醚的合成J. 精细石油化工进展. 2004(01)6 Structureactivity relationship study on a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepatitis C v
14、irus NS3/4A protease leading to the discovery of TMC435350J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 2008 (17) 7 Discovery of novel potent and selective dipeptide hepatitis C virus NS3/4A serine protease inhibitorsJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 2008 (18) 8 Silvia Galiano,Javier Ceras,Nuria Cirauqui,Silvia Prez,Laura Juanenea,Gildardo Rivera,Ignacio Aldana,Antonio Monge. Novel series of subst
