脑缺血临床治疗及常用药物.ppt

《脑缺血临床治疗及常用药物.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑缺血临床治疗及常用药物.ppt（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、急性脑血管疾病的药物治疗 脑血管病定义 各种病因引起的脑血管病变的总称 三大致死性疾病引起脑血管病的疾病 动脉粥样硬化原发性高血压心脏病血液病脑动脉瘤动 静脉畸形肿瘤外伤脑动脉炎 心脏病 脑血管病 脑卒中 脑中风或脑血管意外 我国脑卒中发生率150万 年 死亡100万 年 肿瘤 脑血管病脑细胞对缺血缺氧最敏感 血流完全阻断不可逆损害发生前 分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键 急性 慢性 缺血性59 8 短暂性脑缺血发作 脑血栓形成 脑栓塞 出血性39 3 高血压性脑出血 蛛网膜下腔出血 脑动脉硬化症 血管性痴呆 6秒神经元代谢即受影响 2分脑电活动停止 5分能量代谢和离子平衡即遭破坏 5

2、 10分神经元发生不可逆损害 脑缺血再灌注损伤机制 脑缺血再灌注损伤 cerebralischemiareperfusioninjury CIR 脑缺血一定时间恢复血液供应后 其功能不但未能恢复 却出现了更加严重的脑机能障碍 CIR过程 简略 急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主 缺血后5 7分钟内 细胞能量耗竭 K 通道受阻 膜电位降低 神经末梢释放谷氨酸 通过兴奋谷氨酸受体 包括NMDA AMPA和KA受体 致使细胞膜上的Ca2 通道开放 引起Ca2 超载 高Ca2 可激活NOS 使NO和氧自由基的形成增加 引发脂质过氧化 引起膜结构和DNA的损伤 Ca2 还可活化各种酶类

3、加剧细胞损伤和能量障碍 引发缺血级联反应 结果细胞水肿 细胞膜破裂 细胞内酶和炎性介质释放 细胞坏死 再灌注数天后出现迟发性神经元死亡 DND DND常出现在缺血再灌注后2 4日 主要发生在海马 纹状体及皮质区域 DND需要数日时间 有新蛋白质合成的 需要消耗能量的 为无水肿的细胞自杀过程 称之为细胞凋亡 PCD 脑缺血再灌注损伤机制的研究进展 1 基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达 大约有374种基因出现变化 绝大多数基因与凋亡有关 其中57种基因的蛋白表达是缺血前的1 7倍 而34种基因的表达量出现下降 均发生在4小时到72小时 包括蛋白质合成 基因突变 促凋亡基因 抑凋亡基因和

4、损伤反应基因变化等 这些基因的相互作用最终决定了DND的发生 2 兴奋性氨基酸毒性 指EAA受体活化而引起的神经元死亡 是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物 EAA可活化胞内信号转导通路 触发缺血后致炎基因表达 CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体 而抑制性氨基酸受体分布很小 这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础 CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同 CA1区以NMDA受体为主 CA3区以KA受体为主 KA受体对缺血敏感性较差 可能是造成DND发生的重要原因 3 自由基及脂质过氧化 作用于多价不饱和脂肪酸 发生脂质过氧化 诱导DNA RNA 多糖和氨基酸等大分子物质

5、交联 交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低 促使多糖分子聚合和降解 自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管 引发脂质过氧化瀑布效应 oxygenburst 蛋白质变性 多核苷酸链断裂 碱基重新修饰 细胞结构的完整性破坏 膜的通透性 离子转运 膜屏障功能均受到严重影响 从而导致细胞死亡 自由基还能导致EAA释放增加 促使脑缺血后DND发生 4 热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7 200KD的蛋白大家族 但研究的较多的是HSP70 有报道称CA1区神经细胞能表达大量的Hsp70mRNA 而脑缺血再灌注后CA1神经细胞Hsp70表达受到严重抑制 此外 H

6、sp70基因表达发生变化并不只出现在预处理之后 许多其它基因的表达水平也相继发生变化 5 线粒体功能障碍 再灌注早期免疫反应性减弱 其中在海马CA1区最明显 脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱 细胞能量产生进行性降低 ATP合成障碍 导致神经细胞死亡 线粒体DNA的表达紊乱可引起能量产生进行性衰竭 导致细胞死亡 6 NO与脑缺血再灌注损伤 NO脑保护方面的机制有 作用于血管平滑肌 活化鸟氨酸环化酶产生GMP 钙依赖性钾通道开放 产生舒张血管作用 抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功能 使脑血流得以维持和改善 通过巯基亚硝酸化及NMDA受体变构作用 限制EAA的细胞毒性作用 在一定条件

7、下消除OH 中断自由基的链式反应 NO与CIR NO毒性方面的机制有 与超氧阴离子形成过氧化亚硝酸 ONOO 灭活线粒体MnSOD 促进大量自由基生成 介导氧化损伤 抑制甘油酰 3 磷酸脱氢酶 肌酸激酶 顺乌头酸酶 NADPH 辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等 减弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成 还可抑制核糖核酸还原酶 引发碱基脱氨导致DNA损伤 继之活化PARS 使细胞能量耗竭而死亡 介导细胞凋亡 7 Ca2 超载 线粒体功能障碍 大量Ca2 涌入细胞 触发线粒体摄取Ca2 使Ca2 聚集在线粒体内 Ca2 可抑制ATP合成 使能量生成障碍 Ca2 活化线粒体上的磷脂酶 引起线粒体膜损伤 并在线粒

8、体内形成磷酸钙沉淀 改变了线粒体膜的通透性 Ca2 外流 又使细胞造成不可逆损伤 除ATP合成外 线粒体对细胞氧化还原反应 渗透压 PH值 胞质内信号的维持都有重要作用 线粒体是细胞受损的重要靶目标 酶的活化 Ca2 活化Ca2 依赖性磷脂酶 主要是磷脂酶C和磷脂酶A2 促进膜磷脂分解 在膜磷脂分解过程中产生的游离脂防酸 前列腺素 白三烯 溶血磷脂等 均对细胞产生毒害 Ca2 还活化钙依赖蛋白酶 使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶 生成大量氧自由基 Ca2 可活化一氧化氮合酶 NOS Caspase 3与脑缺血神经细胞损伤 Caspase 3属于IL 1 转化酶家族 正常情况下 胞质中的

9、Caspase 3以无活性的酶原形式存在 细胞凋亡信号的出现可导致Caspase 3的活化 Caspase 3的底物包括聚二磷酸腺苷 核糖多聚酶 PARP DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNA PKCS 类固醇调节元件结合蛋白等 这些底物多数为细胞的功能蛋白质 参与DNA修复 mRNA裂解 固醇合成和细胞骨架重建等 Caspase 3的活化能使上述生理机能破坏 可能导致DND的发生 核因子 B与脑缺血再灌注损伤 核因子 B NuclearFactor B NF B 是指能与某些基因的增强子上 B位点结合 启动相应基因转录 具有多向性调节的蛋白质分子 NF B的活化过程主要通过其抑制物 I B的降

10、解来实现 NF B调节的基因数量众多 它既能做为促凋亡又能做为抑凋亡的调节因子 目前 对于NF B在脑缺血再灌注损伤中的作用仍然不是很清楚 神经胶质细胞与脑缺血再灌注损伤 神经胶质细胞 gliacyte 对神经元起支持 营养和保护等作用 目前认识到大脑在受到缺血 高热 放射照射等应激原刺激下 胶质细胞可出现iNOS 细胞因子 神经营养因子 内皮素以及其它多种因子的表达 这种表达受到内毒素和其它细胞因子的调节 其中iNOS和一些其它毒性细胞因子的表达可促进细胞凋亡 第一节短暂性脑缺血发作的药物治疗 短暂性脑缺血发作 TIA 是颈动脉或椎 基底动脉系统的短暂性血液供应不足而引起的一过性神经障碍症候

11、群 表现为突然出现的短暂 反复发作的局灶性神经功能缺损 常见言语 运动或感觉障碍 具可逆性 在数秒 数分 数小时 最长不超过24小时可完全恢复 不留任何后遗症 短暂性脑缺血发作的危险因素 高血压 糖尿病 高脂血症 吸烟饮酒 多量食盐摄入 长期服用口服避孕药 治疗药物 阿司匹林首剂300mg第2天起 每月40 100mg 平均50mg 连服12 24m噻氯匹啶tidopidine250mg d 12 24m与血小板膜上GP b a受体结合 抑制血小板聚集 双嘧达莫dipyridamole ATPcAMP5 AMP AC 磷酸二酯酶 dipyridamole 导致cAMP抗血小板聚集25 50mg

12、tid 12m 阿魏酸钠 当归和三七有效成分 抑制血小板聚集 抗栓 辛伐他汀等他汀类药物 simvastatin statins HMG CoA甲羟戊酸 胆固醇 HMG CoA还原酶 他汀类 3羟 3 甲基戊二酰辅酶A能降低脑卒中发生的危险性 对脑卒中高度危险患者 无论是否存在胆固醇血症或冠心病 都应考虑他汀类药物治疗 第二节脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗 缺血性脑血管病 缺血性脑卒中 脑血栓形成和脑栓塞 1 兴奋性氨基酸 EAA 释放 脑外EAA 突触后EAA受体过度激活 Na Cl 和H2O被动进入脑内 神经细胞急性肿胀 坏死 2 Ca内流和内Ca释放 脑内Ca 干扰线粒体氧化磷酸化

13、影响能量产生 脑血管吸收 梗死灶扩大 3 氧自由基和炎性因子产生 炎症反应 直接损伤脑细胞 4 激活细胞凋亡过程 一 血液稀释和扩充血容量 作用 血细胞比容 脑脊液 CSF 氧气释放 低分子右旋糖酐 40dexban 40 相对分子质量40000 作用 1 稀释血液和扩充血容量高渗胶体溶液 水分子由血管外移向血管内 2 血浆粘度 血流速度 红细胞聚集 改善组织的血液灌流 血液流变学性质改善 3 抑制血栓形成和改善微循环使RBC和pL的负电荷增加 对血管壁的粘附性下降 血管内壁的完整性平滑性 使血流通畅 抗血栓作用临床应用 治疗缺血性脑血管病疗效显著 降低死亡率500mlqd 14d不良反应 热

14、原反应过敏反应甚至过敏性休克脑出血患者 血小板减少以及凝血功能降低患者禁用 二 抗凝血药和纤维蛋白溶解药 针对血栓形成应用抗凝药 肝素低分子肝素类肝素水蛭素纤溶药 t PA 组织型纤溶酶原激活物 阿替普酶 第二代溶栓药链激酶 尿激酶 第一代溶栓药蛇毒酶类蚓激酶博洛克蚯蚓蛋白水解酶 多组分酶制剂 直接溶解纤维蛋白 高粘血症改善 纤维蛋白溶酶纤溶酶原激活物 生化分离 三 脑血管扩张药 适应症 适用于短暂性脑缺血发作不完全性脑梗死 完全性脑梗死尚存争议 脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎用脑血管扩张药 一 钙通道阻滞药不仅改善脑缺血而且对神经元存在直接保护作用作用环节 1 抑制外Ca内流 内Ca释放 血

15、管平滑肌松弛 脑血管扩张 脑血流量 脑循环及脑代谢改善 2 抑制血小板聚集 红细胞变形能力 血粘度 3 对抗Ca超载造成的脑细胞损伤应用 防止血栓形成和蛛网膜下腔出血 尼莫地平Nimodipine第 类钙通道阻滞药 第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的Ca拮抗剂脂溶性高 易吸收 易透过BBB作用 扩血管神经元直接保护 梗死体积 神经功能改善 缺血性脑损伤 死亡率 作用机制 阻滞血管平滑肌 神经元 电压依赖型Ca通道 神经细胞内Ca 对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平对脑血管的选择性作用明显强于外周血管对脑血管的收缩具有明显松弛作用临床应用 脑血管痉挛脑缺血 尤其中风早期

16、使用 蛛网膜下腔出血偏头痛突发性耳聋阿尔茨海黙病脑外伤恢复期冠心病 心绞痛 轻中度高血压对高血压合并脑血管患者可优先选用已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗60mgqd明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率较大剂量效果不佳 可能由于大剂量使血压下降 氟桂利嗪双氟哌嗪衍生物 属第 类钙离子拮抗剂特点 亲脂性化合物口服易吸收组织浓度高于血浆浓度t1 219d 10mg d 7d 对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的扩张作用改善脑循环和脑保护作用临床应用 急性脑梗死外周血管疾病眩晕癫痫偏头痛不良反应 长期应用可出现锥体外系症状应用L Dopa无效 可能与阻断多巴胺受体有关升高颅内压 颅内高压者慎用或禁用5mgqdorbid或10mg睡前一次口服 二 其他扩血管药 罂粟碱papaverine为阿片中异喹啉类生物碱之一 含量约为总碱的1 作用特点 非特异性平滑肌松弛剂 对血管 支气管 胃肠道 胆道均有松弛作用 脑血管扩张 脑血流 作用机制 抑制多种组织的磷酸二酯酶 使cAMP 临床应用 脑血栓形成肺栓塞肢端动脉痉挛动脉栓塞性疼痛不完全性脑栓塞和短暂性脑