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1、1 第八章生化遗传病 第一节血红蛋白病第二节血友病第三节酶蛋白病第四节受体蛋白病第五节膜转运蛋白病 2 1902年 Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域 并提出了先天代谢缺陷 inbornerrorsmetabolism 这一概念 1941年 Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念 明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的 每个生化反应受控于一个特定的基因 一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力 从而确立了生化遗传学这一领域 1949年 Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究 提出分子病 moleculardisease 的概念 3 人们在研究
2、分子病的实践中发现 血红蛋白病是常见的遗传病之一 从其分子结构到发病机理研究的较为清楚 是研究人类分子病的最好模型 原因 1 红细胞取材方便 来源丰富 2 血红蛋白浓度高 不需纯化 3 网织红细胞含有 珠蛋白mRNA 便于克隆 珠蛋白cDNA 4 血红蛋白异常引起的疾病种类多 因此对其研究透彻 4 分子病Moleculardisease Gene突变导致蛋白质分子质和量异常 从而引起机体功能障碍的一类疾病 称为分子病 血红蛋白病Hemoglobinopathy 是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病 5 第一节 血红蛋白病 6 一 血红蛋白概述 正常Hb的组成 结构及类型结合蛋白 血红
3、素 珠蛋白 Heme globin 一条肽链 一分子血红素 Hb单体 个Hb单体 球形四聚体 7 Hb一 二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链类 链 141个氨基酸 8 Hb一 二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链 螺旋类 链 146个氨基酸 9 Hb 三 四级结构肽链 血红素 Hb单体 四聚体 10 二 血红蛋白基因 1 珠蛋白基因定位类 珠蛋白Gene定位 16p13 类 珠蛋白Gene定位 11p15 2 珠蛋白基因排列有共同起源 排列紧密 含有假基因 珠蛋白Gene5个基因5 1 2 1 3 珠蛋白Gene簇6个基因5 G A 1 3 11 类 珠蛋白基因簇 基因有两个 2 1 每个正
4、常个体 1 2 1 2 类 珠蛋白基因簇 12 三 Hb的发育演变与遗传控制Hb发育演变与遗传控制的特点 胚胎早期先合成 和 HbGower 同时或稍后合成 和 Gower Portland 12周时 和 逐渐消失 链迅速增加 开始合成 HbF为主 妊娠末期和出生不久 链迅速降低 链迅速增加 HbA为主 13 14 珠蛋白基因在不同发育阶段表达 珠蛋白基因排列与表达顺序相关 11chr胚胎胎儿成人16chr5 G A 3 5 HbGower1HbPortland胚胎 2 2 2G 2 2A 2胎儿 2HbGower1IHbFHbA2HbA 2 2 2G 2 2 2 2 2 2A 2成人 1 3
5、 15 Gower 基因 Gower Portland 转录翻译 16 Hb类型 成人Hb HbA 2 297 98 HbA2 2 22 3 HbF 2 2 1 胎儿Hb HbF 2 2胚胎Hb HbGower 2 2 妊娠12周内 HbGower 2 2HbPortland 2 2 17 四 珠蛋白基因结构及表达 1 基因结构3个外显子 2个内含子 结构相似 功能相关 1313299100 geneE1INVE2INVE313031104105 gene 18 2 基因表达 E1E2E35 3 TranscriptionProcessing5 Cap polyAAAAAmRNATransla
6、tion 19 五 Hb病的类型和分子基础 人类珠蛋白基因的组织特异性强 仅在RBC及前体中才有大量表达 这些Gene突变引起质量畸变 异常Hb病 和数量畸变 地中海贫血 所致的疾病统称血红蛋白病 Hemoglobinopathies Hb病的分类 异常Hb病 基因突变导致珠蛋白结构改变 HbS地中海贫血 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常 地贫 20 一 基因突变致珠蛋白异常 质变异常血红蛋白病的分子基础 特定的基因座突变 蛋白结构 分子功能特性改变 提供了认识遗传病分子基础的途径 1949 Pauling 分子病的概念 随后 Ingram 证实氨基酸替换 21 一 单个碱基的替代
7、90 1 错义突变 是由于单个核苷酸的改变导致由特定3碱基密码子编码的氨基酸的改变 例 HbS 镰形细胞贫血症 6GAA GUA 22 缬氨酸替代谷氨酸 缺氧 异常Hb聚合 红细胞镰变 C膜脆性增加 微循环阻塞 RBC裂解 贫血 临床症状 骨严重受损 内脏器官损伤 心脏 肺脏 肾脏损伤 脑血管意外 严重的慢性溶血性贫血等患者多在成年期死亡诊断 血涂片 镰变试验 阳性 电泳 有一 区带 23 正常RBC镰状RBC 24 25 SicklecellanemiaDiagnosis hemoglobinelectrophoresis HbA Hbs HbC A2 26 27 2 无义突变 原密码子 终
8、止密码例 HbMckees Rock 145AAGUAUCACUAA赖 酪 组 终止AAGUAACACUAA赖 终止 28 例 HbConstantSpring 142CGUUAA CGUCAAGCU UAA 3 终止密码突变 终止密码 编码氨基酸密码 肽连延长 29 二 移码突变 增加或减少一或几个碱基对例 HbWayne 137 ACCUCCAAAUACCGUUAA苏 丝 赖 酪 精 终 ACCUCAAAUACCGUUAAG 苏 丝 冬胺 苏 缬 赖 30 三 整码突变 增加或减少一或多个密码子 例HbGumHiu 89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG 丝 谷
9、亮 组 半胱 门冬 赖 亮 组 缬 丝 谷 亮 组 缬 31 四 融合基因 由两个不同的基因联接而成 32 二 地中海贫血 珠蛋白链不平衡 数量畸变 地中海贫血最初发现在地中海地区居住的人们发病率特别高 此后地中海一词就延续下来 实际上在世界各地都有发生 珠蛋白基因缺失 突变导致某种珠蛋白链合成速率降低 造成 链和非 链合成不均衡 引起溶血性贫血 称为地中海贫血 33 链合成减少 缺如 地中海贫血简称 地贫 链合成减少 缺如 链合成 过剩 四聚体特点 b 都表现为低色素性贫血 链合成减少 缺如 地中海贫血 简称 地贫 链合成减少 缺如 链合成 过剩 四聚体 地中海贫血 34 一 地中海贫血 1
10、 地中海贫血的特点大多数地贫是由于 Gene不同程度缺失或功能障碍 导致不同类型的地贫 每条染色体上有两个 Gene 16p13 2 1 2 1缺失一个 基因 为 地贫 链合成减少 缺失两个 基因 为 0地贫 链不能合成 35 地中海贫血 地贫 正常人 2 2 地贫的类型 纯合子杂合子 地贫 36 地贫的临床类型 见于Gene缺失程度不同 临床症状表现不同 地贫分为四类 Gene缺失Gene型类型产物临床症状 0地贫无 链 4HbBarts胎儿水肿纯合子 严重缺氧 贫血 心衰 3 0 链 4HbH溶血性贫血杂合子 0 A 链 代偿轻型 轻或无症状杂合子合成 纯合子1 A代偿合成 链静止型无症状
11、杂合子 37 38 39 2 地贫的分子基础 依 Gene改变 Gene缺失型 缺失1 Gene 不等交换 非缺失型 突变 无义突变 移码突变 终止密码突变 40 二 地中海贫血 珠蛋白Gene突变或缺失降或缺如 珠蛋白链合成速率下降 溶血性贫血 0地贫 链完全不能合成 地中海贫血 地贫 链部分合成 41 1 临床类型主要有四种类型 胎儿RBC持续增多症 缺失 突变 和 链合成增加 成人HbF增加 无症状 42 43 44 2 地中海贫分子基础 Gene 突变 转录 翻译 障碍 转录产物加工缺陷 迄今已发现的100余种突变类型 多数为点突变 少数为缺失 突变通常发生在下列区域 45 1 编码区
12、突变使生成的mRNA稳定性降低 形成无功能的mRNA 从而不能合成 链 如 无义突变 密码子17 A C 43 G T 0地贫 移码突变 41 42 TCTT 71 72 A 0地贫 起始密码突变 ATG AGG 0地贫 46 2 非编码区突变 影响mRNA剪切 加工过程 形成异常的mRNA 如 内含子IGT AT丧失一个剪切信号 新的切点产生同义突变 激活 I和Exon隐蔽裂解位点如 GGT AGT产生新的剪切点 47 3 启动子区突变降低mRNA的转录效率 地贫 突变破坏了TATABox 例 28位A G4 RNA裂解信号 珠蛋白Gene3侧翼序列中保守序列AATAAA AACAAA 不能准确裂解和加polyA 5 加帽位点单个突变干扰加帽过程 影响转录效率 通常是mRNA的第一个核苷酸 48 综上所述 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础 突变 缺失 Gene缺失是引起 地贫的主要原因突变是引起 地贫的主要因素
