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1、第十八章新药研究概论OutlineofDrugResearch 新药研究概论 引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound NewDrugs 新药系指我国未生产过的药品 按审批管理的要求 新药分为中药 化学药品和生物药品 新药审批办法 新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构 新药研发过
2、程 1 制定研究计划 设计实验方案并实施之 获得NCE2 临床前研究 获得IND investigationalnewdrug 西药临床前22项 新药证书 25项 中药临床前19项 新药证书 22项 新药研发过程 3 临床试验 或临床验证 获得NDA newdrugapproval PhaseI 20 30例健康受试者PhaseII 不少于100例典型患者PhaseIII 不少于300例患者4 上市后研究 临床药理一类试生产期 PhaseIV 2000例 新药研发是一项系统工程 涉及多个学科 分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学 药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学 新药研发特
3、点 投资高周期长风险高利润高竞争激烈 Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 吸收 分布 代谢 排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用 效应 药剂相 药代动力相 药效相 Moleculardrugdesign 药物的基本属性 安全性 有效性 可控性 在一定意义上 由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理
4、性的策略 构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作 Moleculardrugdesign 药物设计大致阶段生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化 Moleculardrugdesign 药物分子设计由多学科相互穿插 交替进行 药物设计学 分子生物学结构生物学 基因组生物信息学 数学统计学 药物化学有机药物化学 计算机科学计算化学 分子药理学一般药理学 Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound 先导化合物Leadc
5、ompound 又称原型物 Prototype 简称先导物 Lead 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构 Leadcompounds Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential asmeasuredbypotency selectivity pharmacokinetics physicochemicalproperties novelty andabsenceoftoxicity toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram 新药研究概论 引言Introduc
6、tion先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization Leaddiscovery 天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点新颖的结构类型 分子多样性 独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂 作用强度不同 天然生物活性物质作为
7、先导物 青蒿素 青蒿素Artemisinin 黄花蒿Artemisiaannula 蒿甲醚Artemether 生物利用度较低复发率高 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 羟基喜树碱Hydroxycamptothecin 喜树Camptothecaacuminata 拓扑替康Topotecan 水溶性较差 毒性大 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 紫杉醇Taxol 红豆杉Taxus 紫杉特尔Taxotere 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 可卡因Cocaine 南美洲古柯ErythroxylumcocaLam 普鲁卡因Procaine 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 天然抗生素 微
8、生物培养液 半合成抗生素 天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin 桔青霉菌等Penicilliumcitrinum 氟伐他汀Fluvastatin 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素蛇毒Bungarotoxin N2受体拮抗剂 肌松药蛇毒Batroxobin 溶血栓酶 抗栓药鱼毒Tetrodotoxin 钠通道阻断剂 心血管药物蜂毒Apamin 钙通道阻断剂和钾通道开放剂 心血管药物 以生物化学为基础发现先导物 1 以生物大分子或复合物为靶点酶 酶抑制剂受体 激动剂 拮抗剂
9、离子通道 阻断剂 开放剂核酸 反义药物从内源性活性物质 酶反应过程 底物 过渡态 产物 与受体作用过程 配体 激动剂 拮抗剂 生化级联反应过程等出发基于生物大分子结构或作用机理Structure basedormechanism baseddrugdesign 从内源性活性物质发现先导物5 羟色胺受体激动剂 脑内5 HT水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5 HT1受体选择性激动活性 5 HT1激动剂舒马普坦 Sumatriptan 用于治疗偏头痛 COX抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药 COX抑制剂 胃肠副作用与花生四烯酸构象比较建立COX活性部位模型 COX抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药
10、从酶作用发现先导物ACE抑制剂 ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽 活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA HypotheticalbindingofinhibitorstoACE ACE抑制剂 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 由受体结构特点设计活性化合物 作用于同一受体的药物活性构象分析 伸展型构象 平面伸展型构象 以受体
11、的天然配体为起点IIb IIIa糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb IIIa受体结合 被IIb IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg Gly Asp RGD 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽 是阻断IIb IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂 是创制抗血栓药物的一个新途径 IIb IIIa糖蛋白受体拮抗剂 RGD Sibrofiban Lamifiban H2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点 组胺H2受体确立研发目标 抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型 麻醉兔灌胃从H2受体天
12、然激动剂 组胺入手 以其为先导结构 保留咪唑环 改变侧链 开始优化 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法Structure baseddrugdesignMechanism baseddrugdesign Structure baseddrugdesign 了解生物大分子 受体 的三维结构 特别是与配体分子形成的复合物的三维结构 是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子
13、碎片连接从头构建 Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor PeptidomimeticHIVproteaseinhibitors P1 P1 H bonddonor acceptor 8 5 12 0 3 5 6 5 3 5 6 5 HIVproteaseinhibitors HIVproteaseinhibitors Interactionsbetweenenzymeandinhibitors HIVproteaseinhibitors C H H 4 1 6 1 4 4
14、 6 4 1 8 3 8 HIVproteaseinhibitors IC50 0 32 mol L Mechanism baseddrugdesign GABA转氨酶抑制剂 氨己烯酸蛋白酶的过渡态类似物抑制剂 GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor
15、Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin 肾素的过渡态类似物抑制剂 基于临床副作用观察产生的先导物 作用与 作用的分离 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪 抗过敏药 Chlorpromazine氯丙嗪 安定 Thiazinamium噻丙胺 支气管扩张 磺胺家族的发展 单氨氧化酶抑制剂的发现 格鲁米特的芳构酶抑制作用 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍 保泰松的代谢活化 药物合成的中间体作为先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学Combinatorialchemistry 同时
16、制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目 库容量则以几何级数增加与高通量筛选 high throughputscreening HTS 技术结合 可极大地加快先导物发现和优化的速度 组合合成Combinatorialsynthesis 平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成七学期选修课 组合化学与新药研究 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 能够与DNA或信使RNA发生特异性结合 分别阻断核酸的转录或翻译功能 阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成 这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病 如癌症 病毒性疾病及遗传性疾病 碱基配对是反义核酸作用的基础 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便 经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应 反义
