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1、 药物代谢及其动力学在新药研发中的应用 胡卓汉博士瑞德肝脏疾病研究 上海 有限公司复旦大学药学院 2004年12月30日中国 北京 EfficacyHits OptimizedLeadGoornogodecision CompoundforDevelopment CD NEWDRUG IND NDA R D 临床实验 临床前实验 研究和发现 药物研发的三大任务药效Efficacy Pharmacodynamics安全Safety Toxicology药物代谢动力学DrugMetabolism Pharmcokinetics 药物代谢动力学的任务 最大无毒性浓度 最小有效浓度 最小药效时间 血浆
2、浓度 时间 药效 毒理 药代 最佳血浆浓度 EfficacyHits OptimizedLeadGoornogodecision CompoundforDevelopment CD NEWDRUG IND NDA R D 临床实验 临床前实验 研究和发现 研究和发现阶段能否被吸收 permeability是否被代谢 metabolicstability代谢产物 metaboliteidentification代谢途径 pathwayidentification对其它药物的影响 drug druginteraction EfficacyHits OptimizedLeadGoornogodeci
3、sion CompoundforDevelopment CD NEWDRUG IND NDA R D 临床实验 临床前实验 研究和发现 临床前阶段生物利用度bioavailability血浆浓度的线性和非线性doseescalation proportionality多次给药和体内积蓄multipledoses accumulation吸收和排泄模式massbalance体内分布distribution从动物代谢推算人体代谢extrapolation EfficacyHits OptimizedLeadGoornogodecision CompoundforDevelopment CD NEW
4、DRUG IND NDA R D 临床实验 临床前实验 研究和发现 临床阶段长期毒性实验的动物选择metabolismprofilinginanimalsandhumans EfficacyHits OptimizedLeadGoornogodecision CompoundforDevelopment CD NEWDRUG IND NDA R D 临床实验 临床前实验 研究和发现 临床实验准则GoodClinicalPractice GCP 非临床实验准则GoodLaboratoryPractice GLP 二五原则5毫克5天 临床前实验药物代谢动力学的生物模型体外和离体模型 invitro
5、 insitumodels 吸收模型absorption permeability代谢模型metabolism体外推测和体内 invitro invivocorrelation 动物模型 invivoanimalmodels 动物推测人 speciesextrapolation 排出太快 药效时间太短 口服吸收差 血浆浓度太低 分布 排泻 代谢问题 吸收问题 蛋白质相互作用 分布体积 肾脏排泄 肝脏代谢 溶解度 肠道吸收膜通透性 肠道消化 早期研发阶段 后期研发阶段 SituationAnalysis invitro体外metabolism insitu离体permeability inviv
6、o体内bioavailability PlasmaconcentrationsofBCH 3840anditsmetabolite BCH 6440 inmicedosed50mg kgorally Poororalbioavailability 药物吸收模型 计算机 脂溶度 脂层转移 细胞层转移 十二指肠灌流 14 absorption distributionmodel脂层转移模型 水相Aqueousphase 水相Aqueousphase 有机相Organicphase pH 6 5 pH 7 4 PermeabilityEvaluation invitro 15 invitroabso
7、rption distributionmodel Caco 2TransportPathways人大肠癌细胞模型 TransportPathways药物吸收机制 被动 细胞间 主动 P糖蛋白 ProbesforTransportPathways肠道吸收标准对照药物 Transcellular 被动吸收 Propranolol TestosteroneParacellular 细胞间渗透 Mannitol InulinCarriermediated 主动吸收 GlucoseP Glycoproteinmediated P 糖蛋白调节 底物Vinblastine抑制物Verapamil Gluco
8、se 蔗糖 vsInulin 木香素 主动吸收vs细胞间渗透 PropranololvsMannitol被动吸收vs细胞间渗透 由P 蛋白所调节的药物吸收 使用P 糖蛋白抑制剂Verapamil Chong DandoPharm Res 1997 FalsePositive假阳性 低 FalseNegative假阴性 高 Caco 2TransportPathways人大肠癌细胞吸收模型 insituratintestinalperfusion singlepass 离体大鼠十二指肠灌流模型 单循环 METHODAnimal MaleSprague Dawleyrats 250 350g fa
9、stedovernight Ratisanesthetizedbyurethane1 5g kg im beforeperfusionstarts Perfusate Phosphatebuffer pH 6 510mMglucosePhenolred negativecontrol Acetaminophen positivecontrol Finalconcentrationsoftestarticle 0 05 0 30mg mL PerfusionProcedures ratisputonaheatingpadtomaintainbodytemperaturejejunumisexpo
10、sedviaamiddlelineincisionsutures 1stismadeat5cmdistaltotheligamentofTreitz2ndismadeatabout20cmdistalto1stonetheinletofcannula asyringeinfusionpumptheoutletofcannula afractioncollectortheperfusionsegmentisprecleanedbypassing10mlofblankperfusatebufferperfusiontimeandrate 0 1ml minfor120minoutletperfus
11、ionsamplesarecollectedevery10minplasmasamplesarecollectedat30 60 90and120minafterperfusionCalculations Permeability Peff cm min Q 2RLp x 1 C out C in C out C in Cout Cin x phenolred in phenolred out insituratintestinalperfusion singlepass Insituratintestinalpermeability singlepass Predictionwithin90
12、 interval 19 31 61 3 In housevalidation 假阳性 假阴性 PlasmaconcentrationsofBCH 3840anditsmetabolite BCH 6440 inmicedosed50mg kgorally Poororalbioavailability 排出太快 药效时间太短 口服吸收差 血浆浓度太低 分布 排泻 代谢问题 吸收问题 蛋白质相互作用 分布体积 肾脏排泄 肝脏代谢 溶解度 肠道吸收膜通透性 肠道消化 早期研发阶段 后期研发阶段 SituationAnalysis invitro体外metabolism insitu离体perme
13、ability invivo体内bioavailability InSituRatIntestinalPermeability Good 阳性对照 阴性对照 受试药物 EnhancedThroughputScreeningPerfusion 4compoundsperday 4animals Samplesize timepoints7duplicatex2control drugx3sample perfusion42Totalsamples day168Bioanalysis noextractionnostandardcurve peakarea machinetime 2LCs24hr
14、sTotalmanpower animaltechx1PKDMtechx2Testarticleamount 1mg testarticleScreeningrate onechemotypeswith30compounds 2weeks pKa 10pKa 8 4pKa 6 5Preduced 0 Preduced 7 Preduced 12 SAR pKavs permeability实例 结构优化和吸收率分析 SAR permeabilityvs efficacy实例 结构优化和吸收率和活性的分析 IC50 2uMPreduced 0 IC50 0 012uMPreduced 0 IC5
15、0 1 1uMPreduced 17 IC50 0 025uMPreduced 15 小结 体外和离体药物吸收实验系统体外人大肠癌细胞模型 invitroCaco 2monolayer 离体大鼠十二指肠灌流模型 insituratintestineperfusion 体内动物药物代谢动力学模型二五原则 5毫克 5天 血浆浓度 时间 化学药物 化学药物 中药 中药的药物代谢动力学的任务本身的药物代谢动力学问题对其它药物吸收的作用 排出太快 药效时间太短 口服吸收差 血浆浓度太低 分布 排泻 代谢问题 吸收问题 蛋白质相互作用 分布体积 肾脏排泄 肝脏代谢 溶解度 肠道吸收膜通透性 肠道消化 早期
16、研发阶段 后期研发阶段 SituationAnalysis invitro体外metabolism insitu离体permeability invivo体内bioavailability 死还是不死 这是个问题 Tobeornottobe thisisaproblem 哈默雷特体内试验还是体外试验 这是个问题 Invitroorinvivo thisisaproblem 药代研究员 动物体内模型 人体内 临床试验 Invivoanimalsvs invivohumans人体外模型 人体内 临床试验 Invitrohumansvs invivohumans选择的指南与人相似 疾病模型 药效 毒性 药物代谢实验成本 38 HeartbeatandBodyweight 心率和体重 小鼠 大鼠 兔 猴 狗 人 39 LiverweightandHepaticFlowvsBodyweight 体重 肝重和肝血流量 人 狗 猴 兔 大鼠 小鼠 人 狗 猴 兔 大鼠 小鼠 40 Antipyrineclearance l min rat mouse rabbit monkey dog human
