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1、Lecture7 AntigenpresentingcellandAntigenpresentation 抗原提呈细胞与抗原提呈 第十一章其他免疫细胞第十二章第三节抗原提呈 1 Outlines Antigenpresentingcells APC ConceptsandclassificationDendriticcells DC Mononuclearphagocytesystem innateimmunity Blymphocytes lymphocyte Antigenpresentation AP 2 第一节AntigenPresentingCell APC 抗原提呈细胞 3 能摄取
2、 加工处理抗原 并将抗原以抗原肽 MHC分子复合物的形式提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞 在机体免疫应答中发挥重要作用 也称辅佐细胞 accessorycell 抗原提呈细胞 antigenpresentingcell APC 4 APCs antigenpresentingcells ProfessionalAPCs Theycancaptureandprocessantigens expressMHCIandMHCIImoleculesandco stimulatorymolecules Non professionalAPCs TheycanbeinducedtoexpressclassI
3、IMHCmoleculesorco stimulatorymolecules suchasendothelialcells epithelialcells andfibroblasts 广义上讲 体内的有核细胞均表达MHC 类分子 能将内源性蛋白抗原降解 处理为多肽片断 以抗原肽 MHC 类分子复合物的形式表达于细胞表面 提呈给CD8 T细胞 辅助其活化后分化为CTL cytotoxicTlymphocyte 因此所有能表达MHC 类分子的细胞均可成为APC 5 ProfessionalAPC 6 DC由加拿大学者Steinman于1973年首次在小鼠淋巴结中发现 因其在成熟时伸出许多树突状或
4、伪足状突起而得名 是迄今所知的以抗原提呈为主要功能 且提呈能力最强大的抗原提呈细胞 主要活化初始T细胞 Steinman获2011年诺贝尔医学奖 简介 一树突状细胞 dendriticcell DC 7 一 DC的来源 分布与表面标志 二 DC的分化 发育与迁移 三 DC的功能 主要内容 8 1 来源 一 DC的来源 分布与表面标志 9 2 DC的分布与分类 按照谱系来源分类 髓样树突状细胞 myeloiddendriticcell MDC 淋巴样树突状细胞 lymphoid deriveddendriticcell LDC 10 2 DC的分布与分类 未成熟DC ImmatureDC 广泛分
5、布于机体内 如上皮下及多数组织器官 例如心脏 肾脏 但大脑除外 成熟DC MatureDC 淋巴组织 按照细胞的成熟状态分类 11 按照分布分类 1 淋巴样组织中的DC 成熟DC 并指状DC interdigitatingDC IDC 外周淋巴组织胸腺依赖区滤泡样DC follicularDC FDC 淋巴滤泡胸腺DC thymicDC TDC 胸腺髓质2 非淋巴样组织中的DC 未成熟DC 郎罕细胞 Langerhanscell 表皮和上皮间质性DC interstitialDC 心肺肾肝胃间质3 体液中的DC隐蔽DC veiledcell 输入淋巴管和淋巴液血液DC peripheralbl
6、oodDC 外周血 12 3 DC的表面标志 与淋巴细胞不同的是 DC尚未发现特征性的表面标志 对DC的鉴定除了在细胞形态上加以区别外 常用细胞表面标志组合等进行鉴别 常见的DC表面标志有MHCI MHC CD1a CD11 ICAM 1 CD58 CD40 CD44 CD83 CD80 CD86 整合素 1 2 DC SIGN FcR C3bR及各种趋化因子受体等 DC的表面标志具有很大的差异性 并随细胞分化发育程度的变化而变化 其详细的分化发育调控机制还鲜为人知 13 二 DC的分化 发育与迁移 目前对于髓系DC的分化发育过程已基本清楚 一般来说将DC的发育分为四个阶段 前体阶段 未成熟期
7、 迁移期 成熟期 各阶段DC有不同的功能特点 未成熟DC是体内DC的主要存在状态 其高表达FcR 补体受体 Toll样受体 甘露糖受体等 未成熟DC主要以吞噬 胞饮和受体介导的内吞的方式摄取抗原 其主要功能以摄取和加工处理抗原为主 14 迁移期DC主要存在于输入淋巴管 外周血 肝血液及淋巴组织 经过淋巴和血液循环 从输入淋巴管进入淋巴结 从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔淋巴结 从而启动T细胞产生免疫应答 未成熟DC在迁移过程中逐渐成熟 成熟DC具有典型的树突状形态 主要存在于淋巴结 脾及派氏结的T细胞区 其捕获和处理抗原的能力逐渐降低 提呈抗原的能力则明显增强 二 DC的分化 发育与迁移 15
8、 二 DC的分化 发育与迁移 未成熟DC广泛分布于外周非淋巴组织 如皮肤 呼吸道与消化道的上皮组织及多种脏器等 这些部位也是病原体入侵的主要场所 上皮组织中的未成熟DC主要为郎罕细胞 Langerhanscells LC 尽管数量少 但在表皮和上皮组织分布广泛 与M 一样 DC处于机体防御外环境病原体入侵的第一线 迅速捕获抗原 诱导机体产生免疫应答 16 郎罕细胞的迁移 皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结 并逐渐成熟 高表达MHC 类分子及协同刺激分子 B7 活化初始T细胞 17 外周未成熟DC从皮肤 各种脏器及血液等处捕获抗原后移行到淋巴结或脾脏等淋巴器官的过程 伴随着DC的
9、成熟 表面标志发生一系列的变化 其过程受到诸多因素的影响 包括抗原的种类 各种细胞因子 与其它细胞间的相互作用等 形成复杂的调控机制 18 DC的成熟 19 组织中未成熟DC 强吞噬和吞饮作用 处理抗原能力强 低水平的MHC 缺乏协同刺激分子 B7 1 B7 2 递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC 不再有吞噬能力 表达协同刺激分子 B7 1 B7 2 高表达MHC和黏附分子 抗原递呈能力强 未成熟DC与成熟DC的比较 20 未成熟DC成熟DC 主要功能抗原捕获 加工处理提呈抗原Fc受体和甘露糖受体的表达 PRR DC SIGN高表达低表达DC CK 胞浆内MHC数量多少表面MHC 类分子的数量
10、106 7 106表面MHC 类分子的半衰期 10hr 100hr共刺激分子 B7等 的表达 或低表达 黏附分子 LFA 3 ICAM 1等 的表达 或低表达 活化初始T细胞的能力无强 未成熟与成熟DC的比较 备注 PRR patternrecognitionreceptors 模式识别受体 21 影响DC成熟的因素 1 抗原的刺激 抗原的刺激是DC成熟的早期事件 简言之 凡能被DC捕获并内化的抗原均能激活DC并导致其成熟 2 细胞因子 影响DC成熟的细胞因子种类较多 包括GM CSF IL 4 TNF TGF IL 10等 目前得到公认的是GM CSF为DC成熟所必需的细胞因子 但单独使用G
11、M CSF并不能诱导DC完全成熟 只有联合运用IL 4 TNF 或IFN 等细胞因子 才能得到具有典型形态 表型及功能的DC 22 三 DC的生物学功能 1 抗原提呈 激活初始T细胞 启动免疫应答 2 参与T细胞分化成熟 3 参与 细胞发育 分化及激活 4 免疫调节5 参与免疫耐受 23 1 提呈抗原及活化T细胞 皮肤中的DC在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结 并逐渐成熟 高表达MHC 类分子及共刺激分子B7 活化初始T细胞 24 2 参与T细胞分化成熟 25 外周淋巴器官 细胞依赖区的FDC不表达MHC 类分子 而表达大量的FcR和CR 这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞 免疫复合物可在F
12、DC表面长期保存 并向B细胞提供抗原信号及共刺激信号 诱导Ig类别转换 亲和力成熟和免疫记忆 3 参与 细胞发育 分化及激活 26 FDC表达CR1 CR2 CR3 结合Ag Ab C3b复合物 长期滞留在FDC表面 维持记忆性B细胞形成 FDC参与B细胞记忆形成 27 DC可分泌多种细胞因子 调节免疫功能 人DC IL 1 IL 1 IL 8 INF TNF 和GM CSF等 小鼠DC 可分泌IL 6和IL 12等 DC还可分泌多种趋化因子 介导其他免疫细胞的趋化作用 4 免疫调节 28 5 参与免疫耐受 胸腺DC还参与胸腺内T细胞的阴性选择 通过清除自身反应性T细胞而参与T细胞的中枢耐受
13、详见淋巴细胞 未成熟DC不表达协同刺激分子 因此不能有效激活T细胞 并诱导T细胞无能 引起免疫耐受 从而参与外周耐受的形成 详见免疫耐受 29 二 单核巨噬细胞 一 单核 巨噬细胞的来源和主要特征 二 表面标志 三 单核 巨噬细胞的生物学功能 monocyte macrophage 详见固有免疫 30 骨髓 血液 组织 多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞 单核细胞 单核细胞 巨噬细胞结缔组织 组织细胞肺 肺泡巨噬细胞肝 枯否细胞脾与淋巴结 游走与固定巨噬细胞浆膜腔 胸 腹腔巨噬细胞神经组织 小胶质细胞骨 破骨细胞关节 滑膜A型细胞 单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布 31 二 表面标
14、志 1 MHCI 类分子2 FcR和CR1 3 43 趋化因子受体4 其他分子黏附分子 LFA 1 ICAM 1 协同刺激分子 B7 CD40 LPS受体 CD14 等各类PRR 详见固有免疫 CKR等 32 三 单核巨噬细胞的生物学功能 1 吞噬杀伤作用2 抗原提呈作用3 免疫调节 通过提呈抗原 产生和分泌各种细胞因子 产生补体系统分子及凝血因子 组织修复因子等 生成胞内酶类 产生某些神经肽及激素等发挥作用 正调 产生IL 1 12 TNF 负调 前列腺素 TGF 4 抗肿瘤作用 直接杀伤 ADCC 激发抗瘤免疫5 其他 致炎症 调节生血 止血 参与组织修复和再生等 33 巨噬细胞吞噬杀伤细
15、菌 34 抗原提呈作用 35 可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原 三 B细胞 详见第九讲淋巴细胞 36 细胞的生物学功能 体液免疫的主要执行细胞 B2细胞介导了适应性免疫 体液免疫的发生 参与固有免疫 B1细胞是固有免疫的组成细胞 抗原提呈 B细胞作为专职APC 提呈抗原 辅助适应性免疫 细胞免疫应答的发生 是细胞免疫应答的辅佐细胞 免疫调节 B细胞通过分泌各种细胞因子 调节免疫应答 37 三种专职APC的特性比较 38 第二节抗原提呈 AntigenPresentation AP 抗原提呈细胞将抗原加工处理 降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合 以抗原肽 MHC分子复合物的形式递呈给T
16、细胞识别的过程 39 递呈抗原的来源 外源性抗原 exogenousantigen 来源于APC外的抗原 通过溶酶体途径由MHC 类分子递呈给CD4 T细胞 内源性抗原 endogenousantigen 细胞内合成的抗原 通过胞质溶胶途径由MHC 类分子递呈给CD8 T细胞 40 Exogenous EndocytosedPathway 溶酶体途径 Endogenous CytosolicPathway 胞质溶胶途径 CD1Pathway 脂类抗原的提呈 ThreePathways 41 外源性抗原被APC摄取 加工 处理为抗原肽 与MHC 类分子形成抗原肽 MHC 类分子复合物 表达于APC表面 供CD4 T细胞识别的过程 一 溶酶体 MHC 类分子 途径 42 外源性抗原的提呈过程 43 外源性抗原的提呈 主要过程分为三大阶段 外源性抗原的摄取外源性抗原的处理外源性抗原的提呈提呈细胞 各类表达MHC 分子的APC 主要为专职APC 参与的MHC分子 MHC 抗原加工处理部位 endosome 内体 及lysosome 溶酶体 荷肽 peptideloading 部位 MHC 类小
