《药物化学第六章分解》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学第六章分解（149页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第六章 AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti inflammatoryAgents 解热镇痛药和非甾体抗炎药 成分 对乙酰氨基酚0 25g 盐酸金刚烷胺0 1g 咖啡因15mg 马来酸氯苯那敏2mg 成分 对乙酰氨基酚250毫克 盐酸金刚烷胺100毫克 马来酸氯苯那敏2毫克 咖啡因15毫克 成分 对乙酰氨基酚125毫克 马来酸氯苯那敏0 5毫克 成分 对乙酰氨基酚0 1g 盐酸金刚烷胺0 04g 咖啡因6mg 马来酸氯苯那敏0 8mg 成分 对乙酰氨基酚250毫克 咖啡因15毫克 马来酸氯苯那敏1毫克 解热镇痛药成分 何时用解热镇痛药 对一般发热者不
2、必急于用解热药 应尽快明确诊断 但遇有下列情况时应考虑选用解热药 1 发热过高 39 以上 危及生命 特别是小儿出现高热惊厥时 2 热度虽然不高 但伴有明显的头痛 肌肉痛 失眠 意识障碍 影响到了患者的休息和疾病恢复 3 持续高热已危害心肺功能 或对高热不能耐受 4 患某些疾病长期发热 控制不够理想时 如血吸虫病 丝虫病 伤寒 布氏杆菌病 结核以及癌症发热等 思考 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么 第一节解热镇痛药 Antipyreticanalgesics 名词解释 解热镇痛药 作用于下丘脑体温调节中枢 使发热体温降至正常 不影响正常体
3、温的药物 解热镇痛药的作用 解热作用 抑制下丘脑体温调节中枢 抑制前列腺素的合成与释放 使升高的体温调节降至正常 使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响 镇痛作用 该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同 它仅对头痛 牙痛 肌肉痛 关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用 而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效 这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性 解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑的体温调节中枢 使发热的体温降至正常对正常的体温无影响 解热镇痛药的作用部位 作用于外周抑制环氧酶 对牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 作用靶点 前列腺素
4、Prostaglandine PG 作用机理 抑制Prostaglandine的生物合成实验依据 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体止痛效果慢性钝痛任何剧痛成瘾性无成瘾性有成瘾性 解热镇痛药 镇痛药 解热镇痛药的分类 医药史上三大经典药物之一 已应用百余年 安定 镇静催眠药青霉素 b内酰胺类抗生素阿司匹林 解热镇痛药 早在公元前400年 古希腊医生希波克拉底就为病人开过用柳树皮制成药粉来缓解疼痛和退烧的药方 一 水杨酸类 1828年 慕尼黑大学约翰 毕希纳从止疼退烧用的植物中
5、分离出水杨苷 Salicin 此后 人们真正认识到柳树皮中是因为含有水杨苷 才具有止疼和退烧的效果 1838年意大利化学家拉斐尔 皮尔用化学方法从水杨苷制得水杨酸 salicylicacid 随后Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸 从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径 水杨酸和水杨酸盐在止疼上确实有着很好的效果 其副作用同样非常显著 这种止疼药能给患者的嘴部 咽喉 胃部造成很强的刺激 引起胃出血 腹泻 呕吐 剂量过大时还会导致病人死亡 需要寻找一种比水杨酸更安全的替代物 1853年 法国化学家Gerhardt合成了乙酰水杨酸 但没有意识到它的临床实际价值 但40年后 18
6、99年 才由拜耳公司的Dreser应用于临床 改名为阿司匹林 Aspirin 咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸 2 乙酰氧基苯甲酸 乙酰水杨酸 阿司匹林Aspirin 羧基 乙酰氧基 水杨酸 醋酐 乙酰化 阿司匹林 催化 合成 杂质 未反应的原料产品储存水解产生水杨酸检查法 用铁盐产生紫堇色 检查游离水杨酸的存在 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0 003 W W 时 则无影响 醋酐 阿司匹林 乙酰水杨酸酐 脱水缩合 过敏性杂质 其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物 乙酸苯酯 乙酰水杨酰苯酯 理化性质 1 水解及产物的变化2 氧化3 鉴
7、别反应 水解及产物的变化 水解生成水杨酸水杨酸较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 案例分析 某老年患者服用了家中的阿司匹林后 出现了胃痛 冒酸水的现象 经胃镜检查 发现胃部有多处溃疡 后经过医生调查 发现患者家中的阿司匹林已经变质 散发出浓烈的酸臭味 并且片剂已经变黄 问题1 根据阿司匹林的结构 分析发生变质反应的结构部位 以及发生何种变质反应 2 阿司匹林散发酸臭味的主要物质是什么 水杨酸 水杨酸 醌型有色物质 继续氧化 碱 光线 升温及微量铜 铁等离子均可促进氧化反应进行 合理保存 密封 干燥 避光保存 醌氢醌结构 脱水 空气 空气 醌型有色物质 缩合 水杨酸的氧化 鉴别反应 Aspir
8、in的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应 呈紫堇色 Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 析出白色沉淀 并发出醋酸臭气 鉴别反应 先吃饭还是先吃药 Aspirin的代谢途径 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物 从肾脏排出体外 去酰化 体内代谢 甘氨酸 葡萄糖醛酸 水杨酸羟化物 氧化 作用机制 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用 老药新用途 用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明 对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展 临床应用 万灵药 水杨酸类解热镇 钝 痛药抗血小板聚集 抗血栓抗炎 抗风湿 不良反应 对胃粘膜的刺激作用可
9、引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药 盐 酰胺或酯 药物改造 成盐 赖氨匹林 水溶性增加 可配成注射剂 克服口服对肠胃道的刺激 成酰胺 水杨酰胺 镇痛作用是阿司匹林的7倍 对胃几乎无刺激 成酯 贝诺酯 阿司匹林的前药 对胃无刺激作用 在体内分解又重新生成原来的两个药物 共同发挥解热镇痛作用 这种前药又称为协同前药 贝诺酯的副作用较小 适合老人和儿童使用 SalicylicAcid阴离子是活性的必要结构 如果酸性降低 虽保持其镇痛作用 但抗炎活性减少 置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性 羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失 构效关系 阿司匹林的妙用 1 去头屑 把两
10、片阿斯匹林捣碎放入洗发水中 使用这种混合洗发水洗头后 头屑会逐渐减少 2 治疗粉刺 将片剂的阿司匹林捣碎成粉末 之后用清水调匀 敷在粉刺上2分钟左右后清洗 粉刺将从脸上快速消失 3 保持插花的新鲜 从花店里买来鲜花后 在花瓶的清水中放入两片阿司匹林 便可保持鲜花常开不败 4 祛除血渍 将阿司匹林捣碎后用清水调成阿司匹林溶液 之后用该溶液洗衣 衣物上的血渍即可轻松祛除 5 除老茧 手脚等部位的老茧是不是让你觉得难看 可以用6片阿司匹林捣碎 然后与半匙 清水 柠檬汁 混合 将混合物敷在老茧处 用温热布包好 15分钟后摩擦生茧部位即可轻松除茧 6 消灭真菌 将阿司匹林粉末与爽身粉混合 之后将其敷在真
11、菌滋生处 每天两次可以有效消灭真菌 7 活化土壤 在植物的土壤上喷洒少量阿司匹林溶液可消灭土壤与植物争抢养分的真菌 但要注意不可过量 8 治疗蚊虫叮咬 被蚊虫叮咬后 用阿司匹林溶液擦在伤处 可以消肿 9 祛疣 疣 俗称瘊子 是很恼人的皮肤累赘 将阿司匹林捣碎后敷在疣上 然后用胶布贴住 经过一段时间 疣会慢慢消失 发现 乙酰苯胺 在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用 称退热冰并在临床上使用 其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用 二 苯胺类解热镇痛药 发现 非那西丁 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后 药理作用增强而毒性降低 在1887年合成非那西丁 Phenacetin
12、对头痛 发热 风湿痛 神经痛及痛经等效果显著 曾广泛用于临床 70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用 非那西丁被撤消 发现 对乙酰氨基酚 1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用 临床上用于发热 头痛 风湿痛神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin 发现 对乙酰氨基酚 上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物在非那西丁被撤消后 成为主要用药 苯胺 对中枢神经毒性大 并严重破坏血红蛋白 乙酰苯胺 易中毒 引起虚脱 贫血 对氨基苯酚 毒性仍较大 扑热息痛 N 4 羟基苯基 乙酰胺 4 对乙酰氨
13、基酚 酚羟基 乙酰氨基 Paracetamol 对硝基苯酚 对氨基酚 还原 醋酸酰化 对乙酰氨基酚 合成 理化性质 1 稳定性2 水解性3 鉴别反应 化学稳定性 水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关 pH6时最为稳定 其半衰期为21 8年 25 水解性 在酸性介质中水解生成对氨基酚 鉴别反应 1 水溶液与三氯化铁溶液反应 呈蓝紫色 鉴别反应 2 芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后 再与碱性 萘酚反应 呈红色 苯胺类药物的代谢 转化成 结合 产生肝肾毒性主要原因 谷胱甘肽 活性 结合 结合 无活性 共价加成物 含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用 N羟基衍生物 代谢与不良反应 解
14、热镇痛作用与阿司匹林相当无抗炎作用 除苯胺类药外其它药均具有抗炎作用 对阿司匹林有过敏患者对对乙酰氨基酚有很好耐受性 阿司匹林 对乙酰氨基酚 与Aspirin比较 贝诺酯 贝诺酯为为扑热息痛与阿司匹林形成的酯 属前体药物 在体内酯酶作用水解为阿司匹林及对乙酰氨基酚而发揮各自的药效 兼有协同作用 对胃肠剌激小 临床主要用于风湿 类风湿必关节炎等 第二节非甾体抗炎药 NonsteroidalAntiinflammatoryAgents 炎症 机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿 疼痛等 治疗胶原组织疾病 如风湿 类风湿性关节炎 风湿热 骨关节炎 红斑狼疮和强直性脊椎炎等 炎症和关节炎目前只能对
15、症治疗 可以减轻症状 但不能治愈 抗炎药物的作用 临床用于抗炎的药有 水杨酸类 长期大量使用有胃肠道反应和造成出血 甾体抗炎药 糖皮质激素 结构复杂 副作用严重 非甾体抗炎药 结构简单 安全性好 如吡罗昔康 双氯灭痛 萘普生 世界销售量前20位 抗炎药发展简介 起始于19世纪末水杨酸钠的使用 20世纪40年代吡唑酮类非甾体抗炎药20世纪50年代肾上腺皮质激素20世纪60年代吲哚乙酸类及其它芳基乙酸类20世纪70年代新的芳酸类药物投入临床使用20世纪末选择性COX 2抑制剂的发现并投入使用 甾体抗炎药 在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物 即肾上腺皮质激素 它们的化学结构上有都呈甾体的特点 2
16、0世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用 但使用大剂量甾体抗炎药是危险的 因而人们致力于开发非甾体抗炎药 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它类 羟布宗 吲哚美辛 甲芬那酸 布洛芬 苯乙酸类 1 2苯并噻嗪类等 分类 重点学习药物 吡唑酮类 羟布宗邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸吲哚乙酸类 吲哚美辛芳基烷酸类 布洛芬其它 吡罗昔康 Oxyphenbutazone 羟基保泰松 4 丁基 1 4 羟基苯基 2 苯基 3 5 吡唑烷二酮 4 4 1 2 3 5 羟布宗 发现 安替比林 1884年合成安替比林 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物 发现 氨基比林 在安替比林分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比安替比林优 但作用稍慢 发现 淘汰氨基比林 曾广泛用于临床 镇痛 解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰 发现 安乃近 在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠 得到安乃近 主要用于解热毒性较低 但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大 可
