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1、NK 细胞作用及效应机制细胞作用及效应机制 1 1 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 ADCCADCC NK细胞低亲和力的 CD16分子与靶细胞 IgG 抗体复合物结合后 活化蛋白酪氨酸激酶 PTK 使 PLC 的酪氨酸磷酸化 裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇 IP3 和二酰甘 油 IP3增加细胞内游离钙浓度 进而释放细胞毒性物质 如穿孔素和颗粒酶 研究发现 IgG1 抗体与凝集抗原作用能增强 IgG1 与 NK细胞的结合 且去除岩藻糖的 IgG1 抗体更易 募集和活化NK细胞 从而减少诱导 ADCC所需的抗原量并且明显提高 ADCC作用 当低岩藻糖 抗体与靶细胞同时
2、存在时 N K 细胞尤其是 CD56dim 细胞群的活化标记 CD69表达增高 Forthal 等报道在 HIV急性感染期 病毒感染的靶细胞表达 HIV糖蛋白与特异抗体结合 介 导 N K 细胞发挥 ADCC作用杀伤靶细胞 另有研究者用 HIVgp120特异的 IgG1 IgA 嵌合蛋 白交联 CD16 活化新鲜分离的 NK细胞 只需 pmol 浓度即可溶解 HIV感染的靶细胞 2 2 天然细胞毒性 天然细胞毒性 NaturalNatural cytotoxicitycytotoxicity 天然细胞毒性是指不需要抗体介导 也不经预先致敏而直接杀伤靶细胞的作用 其具体 机制尚未完全阐明 与 A
3、DCC不同 该作用需要多个表面受体结合靶细胞传递溶细胞信号 例如 CD11a CD18 CD2 CD44 CD54 CD58 CD69均有利于 NK细胞与靶细胞建立稳定连接 形成免疫突触 在动物模型中 Lck Fyn ZAP70分子的缺失会引起 T 细胞缺陷 但却不影 响天然细胞毒性 表明 NK细胞发挥细胞毒性不一定需要这些激酶 另有研究报道 IFN 和 IL 12等细胞因子活化的 S T A T1 分子提供了另一重要信号 STAT1 敲除的小鼠天然细胞 毒性被抑制 但不影响 ADCC作用 Sconocchia 等还发现一条不同于 ADCC或传统天然细胞毒 性的信号传导途径 即专一表达于 NK
4、细胞上的 CD44依赖的溶细胞效应通路 3 3 NKNK细胞介导的凋亡细胞介导的凋亡 NKNK cellcell mediatedmediated apoptosisapoptosis 靶细胞对NK细胞诱导的凋亡很敏感 尤其大多数对自然杀伤不甚敏感的肿瘤细胞对 NK细 胞诱导的凋亡却很敏感 一方面 NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素 颗粒酶 颗粒溶 素等细胞毒性颗粒 活化 caspase 途径诱导靶细胞凋亡 此外 颗粒酶还可以通过受体如 甘露糖 6 磷酸受体 MPR 介导的胞吞作用而摄入 颗粒酶摄入靶细胞后 穿孔素破坏核内膜 通过线粒体 caspase 途径及不依赖caspase 途径诱导细胞
5、凋亡 另一方面 活化 NK细胞 表达 Fas CD95 配体和 TRAIL TNF related apoptosis inducing ligand 分 子 诱导 CD95 靶细胞和 TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡 虽然 CD95L 与 TRAIL诱导凋亡的途径是相互独立的 但穿孔素杀伤作用提供的抑制信号却都能阻断 CD95L和 TRAIL两条途径 4 4 NKNK 细胞产生的细胞因子 细胞产生的细胞因子 NKNK cellcell producedproduced factorsfactors 除了直接释放细胞毒性颗粒 发挥溶细胞效应外 NK细胞还能合成和分泌多种细
6、胞因子 如 IFN TNF IL 1 IL 5 IL 8 IL 10和 G CSF 其中 IFN 是研究最多的因子 它能抑制肿瘤细胞增殖 杀伤感染细胞 通过增加 M HC 及 类分子的表达和巨噬细胞的活化激发天然和获得性免 疫反应 Agerberth 等还建立活化 NK细胞趋化因子库 包括 XCL1 CCL1 CCL3 CCL4 CCL5 CCL22 防御素和 CXCL8 这些因子在 NK细胞发挥免疫功能和调节造血方面起着重要作 用 5 5 NKNK细胞受体 细胞受体 NKNK cecellll receptorsreceptors 尽管 NK细胞杀伤靶细胞的信号通路很多 但 NK细胞受体的作
7、用仍值得重视 20 世纪 80 年代 Karre首先提出 NK细胞识别 丢失自我 的信号 即靶细胞抑制信号较弱时 NK细胞能识别靶细胞而活化 目前认为生理条件下 抑制 NK细胞活性需要 MHC I类抑制 受体的识别 靶细胞 M HC 类分子的下调或丢失打破了抑制和活化信号的平衡 从而使 NK 细胞活化 NK细胞识别自我与非我并不需要体细胞基因重排产生识别不同抗原的克隆 而 是表达多种受体执行功能 NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族 如 KIR 天然细胞 毒性受体 NCR C 型凝集素家族如 Ly49和 NKG2受体 NK细胞表达多种与 HLA 特异结合的 KIR分子 其基 因多态性与 HLA
8、基因多态性匹配表明抑制性 KIR特异识别 MHC 类分子是 NK细胞鉴别自我 非我 抑制细胞毒性的重要方式 而活化KIR的配体仍有待研究 Winter等报道了几种含 2 个 Ig 结构域的KIR分子 KIR2D 的 HLA 类识别模式 表明在与靶细胞作用时 NK细胞表 面 HLA 类受体获得的信号共同抑制了 NK细胞毒性反应 尽管如此 尚不能排除 KIR与非 MHC 分子间的相互作用 NCR包括 NKp46 NKp44 和 NKp30 其表达与细胞毒性成正相关 NKp46 表达于静息细胞 NKp44仅表达于活化细胞 NKp30 表达于所有的 NK细胞 Marcenaro 等报道 CD59能 提
9、 高NKp46介导的 NK细胞杀伤作用 而 NKp30 可能参与树突状细胞活化 NK的 过程 Ly49基因家族的多态性与人 KIR基因相似 也同样识别 MHC I及 MHC I样分子 Ly49 单倍型编码活化和抑制受体的基因数是不同的 此外 NK细胞还表达白细胞免疫球蛋白样 受体 LIR ILT 该家族在结构上亦类似于 KIR分子 也能结合 MHC 类分子 但等位基 因变异是有限的 且各单倍型间的基因含量是保守的 NKG2属于多基因 C 型凝集素家族 其 抑制性异二聚体 NKG2A B C E CD94识别非经典的 MHC 类分子 HLA E Qa 1 从而 鉴别自我与非我 人 NKG2D 同
10、型二聚体是活化受体 识别 ULBP UL16结合蛋白 和 M H C样分子 MICA和 MICB 受感染的靶细胞 MICA MICB U L B P等分子表达上调 与 NKG2D结合而活化 NK 细胞 最近研究还发现 N K 细胞活化时另一种杀伤细胞凝集素样受体 Killer celllectin like receptor KLRG1 表达亦上调 抑制 IFN 分泌和 NK细胞 毒性 发挥负调节作用 但其确切机制和相应配体尚不清楚 NK细胞还表达 G 蛋白偶联受 体家族的类阿片和肾上腺素受体 通过活化腺苷酸环化酶 使 ATP 转化为 cAMP 儿茶酚胺 作为 肾上腺素受体的配体 能快速动员和
11、募集 NK细胞 人 NK细胞表达的类阿片受体介 导内源性内腓肽和外源性类阿片的反应 已有报道海洛因等药物对 NK细胞功能的影响 但具体机 制尚不清楚 不同 NK细胞表达不同的活化抑制受体和共刺激受体 决定了 NK细胞的反应 多样性 关于 NK细胞受体配体的研究一直是 NK细胞研究的热点 新的受体和配体的发现 和作用机制的探讨将进一步揭开 NK细胞的奥秘 为深入研究 NK细胞在免疫系统和疾病中 的作用提供理论基础 6 6 NKNK细胞亚群 细胞亚群 NKNK cellcell subpopulationssubpopulations 过去一直认为不同的 NK细胞只是各个分化阶段执行不同功能的细胞
12、 直到最近才将 NK细胞视为淋巴细胞的同源群分为不同亚群 不同亚群 NK细胞杀伤机制不尽相同 根据 细胞因子的分泌 将其分为 NK1和 NK2亚群 NK1细胞对 IL 12产生应答反应 分泌 IFN 和 IL 10为主的细胞因子 而NK2细胞成熟需要 IL 4 产生 IL 5和 IL 13等细胞因子 按 CD56 的表达情况 将NK细胞分为 CD56bright和 CD56dimNK 细胞 CD56brightNK 细胞表现弱细胞 毒性 却能分泌大量的细胞因子 而 CD56dimNK 细胞分泌细胞因子较少 但溶解靶细胞的 作用较强 多数 CD56brightNK 细胞 CD16阴性 且缺乏 K
13、IR的表达 正常个体 CD56brightNK 细胞占所有 NK细胞的 5 10 免疫缺陷或移植后病人 CD56brightNK 细胞数可达到 CD56dimNK 细胞水平 由于 NK细胞有多种受体和细胞内信号分子参与执行效应功能 因此 NK细胞在天然免疫 和免疫监视中发挥着关键作用 活化信号的强度 受体配体的性质和不同的环境条件决定 了 NK细胞不同的效应方式 产生细胞毒性和 或分泌细胞因子如 IFN 为了更好地 将 NK细胞应用于临床 还需从表型和分子机制上进一步确定 NK细胞不同的亚群 NK细胞 杀伤功能机制的研究为明确 NK细胞表型和亚群 探讨其在疾病中的作用提供了依据 有 助于进一步确定基于 NK细胞的细胞免疫策略 为 NK细胞在临床和科研上的应用提供宝贵 的理论依据
