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1、感染性病例 2012 11 6 病例摘要 现病史 患儿 男 5岁 因 间断发热11个月 入院 患儿于11个月前无明显诱因出现发热 体温达40 C 无寒战 伴咽痛 扁桃体肿大 无皮疹 无咳嗽 当地医院诊断上呼吸道感染 予抗生素及阿昔洛韦治疗后 患儿体温降至正常 病例摘要 现病史 但此后每20天至1个月左右 患儿反复出现发热 每次持续3 5天 均予上述治疗好转 8个月前行腹部B超检查提示患儿肝脾大 具体不详 5个月前患儿发热时面部出现散在丘疹样皮疹 无痒感 同时有口腔溃疡 病例摘要 现病史 于当地查血EB病毒 EBV CA IgM阴性 CA IgG EA IgG NA IgG均阳性 血常规 白细胞
2、22 6 109 L 血红蛋白111g L 中性粒细胞0 562 淋巴细胞0 346怀疑传染性单核细胞增多症 间断应用更昔洛韦治疗体温控制不满意 皮疹及口腔溃疡无明显好转 为进一步诊治转入我院 病例摘要 个人史及家族史 本患儿为孕1产1 孕产史及生长发育史无异常 否认毒物 药物接触史 否认家族遗传病史 患儿父母非近亲结婚 既往体健 病例摘要 体格检查 体温38 4 C 呼吸32 min 心率112 min 体重18kg 发育营养好 颜面部散在痘状丘疹样皮疹 双侧颈部及腹股沟可触及6 7枚肿大淋巴结 大者约1cm 1cm 小者约0 5cm 0 8cm 质软 无触痛 病例摘要 体格检查 咽充血 双
3、侧扁挑体II度肿大 可见分泌物 双肺呼吸音粗 未闻及啰音 心律齐 各瓣膜昕诊区未闻及明显杂音 腹软 肝肋下2cm 脾肋下2cm 质软 无压痛 神经系统查体未见异常 病例摘要 辅助检查 1 血常规 白细胞13 109 L 红细胞3 25 10I2 L 血红蛋白98g L 中性粒细胞0 70 淋巴细胞0 18 骨髓象 增生明显活跃 粒系增生明显 早期细胞比例略高 红系 巨核系统大致正常 血生化 大致正常 自身抗体阴性 抗中性粒细胞胞质抗体 ANCA 阴性 红细胞沉降率44mm h CRP11mg L 病例摘要 辅助检查 2 细胞免疫CD系列 CD30 05 正常值0 55 0 82 CD40 02
4、4 正常值0 25 0 57 CD80 054 正常值0 13 0 33 均显著减低 B细胞及自然杀伤细胞比例大致正常 体液免疫Ig系列 IgG IgA IgE均升高 胸部X线片 间质性肺炎 EBV IgG 阳性 滴度1 2560 病例摘要 辅助检查 3 颜面皮疹病理 以T细胞为主的淋巴组织增生 免疫组化CD3 CD20 CDla CD30 Ki67 40 CD68 CD56 EB病毒RNA EBER 腹股沟淋巴结病理 T细胞为主的淋巴组织增生 提示慢性活动性EB病毒感染 EBER 十 电镜检查 未找到特殊颗粒 治疗经过入院后先后予患儿更昔洛韦 丙种球蛋白 胸腺素等治疗 患儿仍间断发热 面部皮
5、疹反复出现 口腔溃疡加重 白细胞为 10 50 X109 L 且逐渐出现幼稚细胞 0 05 0 10 骨髓象示增生明显活跃 幼稚细胞逐渐增多 0 215 0 34 但形态学难以鉴定其来源 病例摘要 治疗经过 多次行骨髓白血病免疫分型表型混乱 表达B系 T系 髓系抗原 骨髓组化提示糖原染包 PAS 过氧化物酶 POX 苏丹黑B 特异性酯酶 非特异性酯酶及非特异性酯酶十NaF抑制均阳性 骨髓病理显示增生极度活跃 幼稚细胞广泛增生 融合基因及原癌基因检测阴性 TCRy TCRS IgH基因重排均阴性 病例摘要 治疗经过 骨髓细胞培养染色体检查提示 47 XY 8 8号染色体三体 遂按急性白血病治疗
6、先后予DA VD DA及VDLD方案 D 柔红霉素 A 阿糖胞苷 V 长春新碱 L 门冬酰胺酶 化疗 患儿临床症状消失 复查骨髓象完全缓解 下一步准备行造血干细胞移植 家长不同意进一步治疗出院 病例摘要 治疗经过 病例分析 病例特点 本病例特点为 学龄儿童 慢性起病 病史迁延 以间断发热 皮疹 口腔溃疡 肝脾大为主要表现 外周血白细胞增高 幼稚细胞逐渐增多 抗感染治疗效果不佳 化疗有效 查体见颜面疱状丘疹 口腔溃疡 浅表淋巴结肿大 肝牌大 医师甲 病例分析 病例特点 本病例特点为 辅助检查提示EBV持续感染大于6个月 颜面皮疹及腹股沟淋巴结病理提示以T细胞为主的淋巴组织增生 免疫组化提示EBE
7、R阳性 有EB病毒活动的证据 根据患儿上述特征 慢性活动性EBV感染 CAEBV 诊断明确 医师甲 病例分析 病例特点 患儿外周血白细胞 幼稚细胞逐渐增多 骨髓象增生明显活跃 幼稚细胞逐渐增高 最终大于0 30 白血病免疫分型表达B系 T系及髓系抗原 组化提示PAS POX 苏丹黑B 特异性酯酶 非特异性酯酶及非特异性酯酶 NaF抑制全部阳性 骨髓细胞染色体检查为 47 8三体 结合患儿病程演变过程诊断急性非淋巴细胞白血病明确 医师甲 病例分析 病例特点 EB病毒感染多发生于儿童期 绝大多数感染 尤其是儿童 是短暂 轻微且无症状的 很少留有后遗症 大多预后良好 无症状或不典型感染 多见于年幼儿
8、 显性表现常较轻微 如上呼吸道感染 扁挑体炎 持续发热伴或不伴淋巴结肿大 医师甲 病例分析 病例特点 急性传染性单核细胞增多症 IM 为原发性EBV急性感染的典型表现 出现典型发热 咽炎 淋巴结肿大三联征 若无并发症 病程一般为2 4周 偶可延至数月 少数患者于急性期后发展为慢性EBV感染 医师甲 病例分析 病例特点 此类EBV感染应符合以下条件 发热 肝脾 淋巴结肿大等活动性症状反复出现或持续数月以上 缺乏明确的基础疾病 有特异性的抗EBV抗体 主要是CA IgG EA IgG NA IgG增高 且病变组织或外用血淋巴细胞可检测到EBVDNA 无其他感染能解释上述症状 即称为慢性活动性EB病
9、毒感染 chronicactiveepstein Barrvirusinfection CAEBV 医师甲 CAEBV的诊断标准 美国国立卫生研究院修订 表18 1 其是一种罕见并常致死的疾病 是一种与EBV相关的 以慢性疲劳 发热 淋巴结病和 或 肝脾大为特征的疾病 还可有贫血 皮疹 黄疸 腹泻及对蚊虫叮咬的变态反应 与EBV抗体不正常产生相关 病例分析 病例特点 医师乙 男女均可发病 可发生在任何年龄 但12岁以下儿童 特别是幼儿期发病最多见 总体上患者预后不好 尤其是出现严重并发症者 一半以上患者从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡 主要死因为肝衰竭 心力衰竭 机会性感染等 临床研究表
10、明 发病年龄在8岁以上者预后较好 临床合并血小板减少者预后更差 急性或慢性EB病毒 EBV 感染后引起的暴发性EBV阳性T细胞增殖性疾病多发生在亚洲 病例分析 病例特点 医师乙 表18 1CAEBV的诊断标准I 下述情况持续6个月以上 1 从EBV原发感染开始症状一直持续 2 EBV抗体滴度异常 包括抗CA IgG 1 5120 抗EA抗体 1 640或EBNA抗体 1 2 病例分析 病例特点 医师乙 II 主要脏器受损的组织学标志 1 淋巴结炎 2 噬血现象 3 脑膜脑炎 4 持续性肝 5 脾大 6 间质性肺炎 7 骨髓增生不良 8 视网膜炎 病例分析 病例特点 医师乙 III 证实受损组织
11、或外周血中EBV数量增多 1 受损组织中EBV的DNA RNA或蛋臼质增多 2 外周血中EBV的DNA水平增高诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少1条并除外任何免疫缺陷病 包括HIV感染 病例分析 病例特点 医师乙 病例分析 发病机制 目前CAEBV的发病机制主要考虑以下几方面 宿主免疫异常 EBV是已知的8个人类疱疹病毒之一 它是线性双链DNA病毒 目前已有多种疾病被证实与EBV感染有关 本病的特征在于增殖的EBV除感染B细胞外 还感染T细胞及自然杀伤细胞 研究证实其存在自然杀伤细胞 EBV特异性细胞毒性T细胞 CTL 功能受损等多种免疫异常 医师丙 病例分析 发病机制 IFN y IL
12、6 IFN 等介质的释放和激活的T细胞产生的介质导致了CTL免疫失衡 继之通过Fas CD95 lFas配体和穿孔蛋白 颗粒酶两个主要途径 由CTL细胞和自然杀伤细胞介导的细胞毒性导致严重组织损害 主要是血管系统损害 因此认为患儿在免疫功能障碍为最主要的发病原因 医师丙 病例分析 发病机制 可以说CAEBV实际上属于对EBV的特异性免疫不全状态 感染的细胞逃逸CTL免疫监控 可以扩增并导致慢性感染 50 有外周血单核细胞 PBMC 染色体畸变 并有更明显的恶变率 EBV克隆和染色体畸变导致EBV感染细胞克隆扩增 宿主发展为淋巴细胞增殖性痰病 CAEBV常发展为肿瘤如恶性淋巴瘤 医师丙 病例分析
13、 发病机制 本患儿颜面皮疹 间质性肺炎等组织损害表现 临床存在严重细胞免疫功能紊乱 最终发展为克隆性异常的恶性血液肿瘤 考虑与本因素相关 2 穿孔蛋白基因突变 穿孔蛋白基因突变导致失控的淋巴细抱增殖性疾病 穿孔蛋白功能的丧失 T细胞或自然杀伤细胞可能不能控制EBV感染细胞的扩增 导致一个持续的活动性感染 医师丙 病例分析 发病机制 3 CD40异位表达 CD40L是肿瘤坏死因子 TNF 家族中的一员 主要在激活的T细胞表达 是EBV在宿主细胞存活和转录的重要效应物 CD40导致EBV克隆扩增及CAEBV患者恶性转化 4 遗传因素 有研究证实患儿的免疫学异常与家族因素有一定关系 本症患儿HLA
14、A24阳性的频率极高 性连锁淋巴细胞增殖性疾病 XLPD 的男孩证实存在淋巴细胞激活分子信号相关蛋白SAP SH2DIA基因的特异突变 另外本病美国罕见 日本 韩国 中国相对多见 提示本病与遗传相关 医师丙 病例分析 治疗 根据外周血中EBV感染细胞的主要类型 CAEBV可分为T细胞型和自然杀伤细胞型两种 少见B细胞型和混合细胞型 但在病程中 感染细胞的主要类型可由T细胞向自然杀伤细胞转化 T细胞型主要表现为发热及高滴度EBV相关抗体 其病理机制主要是T细胞的激活及细胞因子的释放导致了严重的炎症反应及发热 自然杀伤细胞型主要表现为蚊虫过敏及相应的皮肤损害 骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多
15、及IgE滴度升高 且其染色体异常者较T细胞型多 医师丁 病例分析 治疗 相对而言 T细胞型CAEBV预后更不好 两型均可能发展为T细胞 自然杀伤细胞的淋巴细胞增殖性疾病 LPD 甚至恶性淋巴瘤及白血病 本例患儿病史迂延 有EBV的持续感染 在EBV持续感染1年左右出现急性白血病表现 且为罕见的急性全髓细胞白血病 骨髓染色体异常 考虑为CAEBV继发 医师丁 病例分析 治疗 对CAEBV患者目前缺乏统一有效的治疗方案 尚无令人满意的治疗措施 最好的治疗是控制疾病进展 治疗有效的病例多局限在个例 且多为暂时缓解 很少有彻底根治的病例 医师丁 病例分析 治疗 应用阻碍DNA多聚酶合成的药物如阿昔洛韦
16、 更昔洛韦等抗病毒治疗 使病毒载量下降 但作用短暂 停药后病毒载量复又上升 本例患儿在起病后不久一直间断抗病毒治疗 同样疗效不满意 有研究表明 慢性活动性EB病毒感染时与裂解感染有关的基因未见表达 提示常规抗病毒药物并不适合 因为这些药物的主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染时的复制 医师丁 病例分析 治疗 鉴于宿主免疫因素在疾病发生中的重要作用 目前己有 y 干扰素治疗CAEBV及IL 2治疗严重CAEBV有效的个例报道 其可促进宿主B细胞分化 增强杀伤细胞和自然杀伤细胞的活性 有助于恢复患儿的免疫功能 清除EBV及EBV感染细胞 严重病例如合并噬血细胞综合征 HLH 者可应用包括依托泊苷 YP 16 激素 环孢素在内的免疫化学治疗 常常可以控制病情 医师丁 病例分析 治疗 近年 国外采用单克隆抗体疗法 输注自体EBV特异性CTL取得了一定效果 这种治疗能安全地唤醒免疫缺陷患者EBV特异细胞免疫反应 改善CAEBV相关症状及使病毒免疫血清学正常化 被认为是安全 有效的治疗轻 中度CAEBV的治疗方法 造血干细胞移植免疫重建为彻底治疗本病的根本方法 但治疗相关毒性大 对化疗失败者
