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1、Mannich反应机理及在化学合成中的相关应用摘要：介绍Mannich反应及其可能的反应历程，探析发生该反应的反应物常见 类别，简述Mannich反应在有机合成中的相关应用。1 Mannich反应概述通常将具有醇式或潜在烯醇式结构的化合物（如某些炔）与醛(通常为甲醛)在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基衍生物的反应叫曼尼希反应。Mannich反应也称胺甲基化反应。1例如：RCOCH3+CE2O+EtN+H2CL-RCOCH2CH2NEt2HCL+H2O该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。Mannich反应是一类非常重要的有机合成反应。在医药和生物碱的合成中有广泛的应用价值，可用于
2、制备碳氨基化产物。并作为中间体，通过消除、取代、还原加成、环化等制备一般方法难以合成的化合物。近年来，研究使用手性催化剂来实现间接和直接的催化不对称Mannich反应也有较大发展。例如：图1 直接不对称催化Mannich反应2Mannich反应的常见反应物类型Mannich反应是三种组分缩合过程，即由胺、醛和至少含有一个活泼氢的化合物（如酮）缩合而成。可表示为： 在Mannich反应中，碱组分可以是氨、胺、脐、酞胺、氨基酸；酸组分有酮类、醛类、炔类、酚类、梭酸、杂环化合物等；醛组分为各种单醛或双醛。由于该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行，故反应温度一般控制在溶液的沸点，温度不宜过高，以
3、免副产物的增加。22.1 含有活泼氢的化合物 Mannich反应中最常用的含有活泼氢的化合物是酮，不论是对称的酮，还是不对称的酮都能发生此反应；不仅酮类化合物可发生这种缩合反应,其他含有活泼氢的化合物也可发生这种缩合反应。这些含有活泼氢的化合物主要有：图2 常见用于Mannich反应的活泼氢化合物3若用不对称的酮进行Mannich反应时，综合反应优先发生在有取代基的碳原子上，因为多烃基取代的烯醇较稳定，更容易被亚甲胺碳正离子进攻。例如：图3 不对称酮的Mannich反应42.2 醛在Mannich反应中，甲醛可以用甲醛溶液或三(多)聚甲醛，除甲醛之外，也可使用其它脂肪醛和芳香醛，如乙醛、丁醛、
4、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等。例如新近报道的碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反应三组分“一锅法”5：图4 芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反应例如颠茄酮的合成：图5 颠茄酮的合成62.3 碱性氨(胺)Mannich反应所用胺类，一般为游离胺或胺的水溶液。伯胺、仲胺和氨都含有活泼氢原子，能发生反应，氨与伯胺引起的反应比预期更加复杂，所得产物为伯胺和仲胺的衍生物，它们仍可继续进行反应。由于仲胺仅有一个氢原子，产品较单纯，故在Mannich反应中应用最多的是仲胺，常用的有：二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、六氢吡啶等。一般认为芳香胺与酮不能直接发生Mannich反应，近年来人们发现芳香
5、胺与芳香醛和芳香酮在低温和少量盐酸催化下能直接进行Mannich反应7。前面提到的“碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反应一锅法”也主要是芳胺对条件的要求。图6 芳香胺与芳香醛和芳香酮的Mannich反应 芳香胺与芳香醛和烯醇的三甲基硅醚通过在InCl3催化下，也可得到Mannich碱。图7 芳香胺与芳香醛和烯醇的三甲基硅醚的Mannich反应3 Mannich反应机理由于Mannich碱的生成是由三种组分缩合所得，所以该反应经历的中间过程有两种可能，一种是甲醛与胺先缩合成N一经甲基胺，另一种是甲醛先与酸组分缩合生成甲醇基化合物。3.1 甲醇基化合物中间体不存在于曼尼希反应过程中甲醇
6、基化合物中间体是由酸组分先与醛组分缩合而成的，然后与胺作用生成Mannich碱。例如：图8 甲醇基化合物中间体这是一个存在时间比较长的错误猜想，后来在被Gelard等人证明是不正确的8。3.2 N羟甲基胺中间体Mannich反应N羟甲基胺中间体的生成，最初是通过反应的PH值下降来判断的。当三组分混合时，体系PH值下降的原因是由于甲醛对胺组分的亲电加成生成N羟甲基胺中间体，降低了胺的碱性，导致PH下降9。概括来说Mannich反应在酸碱中的反应机理可总结如下：酸性介质：胺(氨)和醛的加成产物转变为正离子，它再和含活泼氢化合物的稀醇式作用。碱性介质：含活泼氢的化合物失去一个质一于转变为碳负离子，它
7、再和醛与胺形成的加成产物进行决定反应速度的SNZ取代反应。4Mannich反应的基本类型4.1 间接合成,-不饱和酮、酯（消除反应）Mannich反应最直接的应用是制备Mannich碱(或盐)。Mannich碱不稳定，将其直接加热或通过Hofmann消去则得到，不饱和酮和酯，提供了一个间接合成，不饱和酮的方法。例如：图9 不饱和酯中间体图10 不饱和酮中间体4.2取代反应Mannich碱中的胺基可被亲核碳原子取代而得到相应的C取代物10：图11 Mannich碱中的取代胺基酮与醛反应则得到二酮，胺基也可被其它含SH， PH，AsH等基团的化合物取代而得到相应的杂原子衍生物：图12 4.3还原及
8、加成反应Mannich碱(或盐)在金属催化剂作用下，或者在LiAIH4作用下发生还原反应，脱去胺引入甲基或其他烃基；也可与金属有机试剂发生加成反应。例如：图13 Mannich碱引入甲基图14 炔烃生成的Mannich盐在LiAlH4作用下脱胺得到丙二烯衍生物-胺基酮的衍生物与金属有机试剂发生加成反应，可方便地得到重要的医药中间体胺基醇11：图15 -胺基醇4.4环化反应由1，6-庚二炔得到的Mannich碱在PhLi的作用下发生环化反应，得到环戊烯衍生物12：图16 酚类化合物生成的Mannich碱与CH2N2反应后，失去胺而得到呋喃的衍生物12 。此外，-胺基酮与-氨基-，-不饱和酮亦可发
9、生环化反应而得到相应的吡啶衍生物。炔烃的Mannich碱与烯丙基卤代烃反应得到的季铵盐在NaH作用下发生分子内重排反应13 。图17 芳香酮的季铵盐亦可发生类似的重排反应14：图185 Mannich反应在有机合成中的应用前景 目前，基于Mannich反应有大量的研究集中其在手性合成中的应用。九十年代以来,很多研究小组提出用手性催化剂来催化不对称Mannich反应并且已经取得了不少进展。例如： Shibasaki等于1999年首次将(R)-LLB用于催化苯丙酮、多聚甲醛和四氢吡咯之间的直接三组分不对称Mannich反应(Eq. 1),取得了成功,并获得中等立体选择性15。张宝华等在Prolin
10、e 为催化剂催化的直接不对称 Mannich 反应中的研究；Cordova等以 L- 2- Methoxymethylpyrrolidine(SMP, 8)为催化剂, 在 DMSO 中催化醛与乙醛酸乙酯与对甲氧基苯胺形成的亚胺酯的反应, 获得了中等收率和中等的 ee 值16。也有一些基于反应介质的研究，不再停留在传统的水、乙醇等溶剂。例如;苯乙酮、甲醛和二甲胺盐酸盐进行的Mannich反应可以在离子液体bmimBF4中顺利进行17。并且相对于传统Mannich反应,酸性离子液体中的Mannich反应避免了使用路易斯酸或质子酸催化剂,同时取代了传统易挥发有机溶剂。这些都不是Mannich反应本身
11、的改变，现已达成基本共识是基于反应本身的改进余地已经非常小18。另外Mannich反应在药物、制备杂环衍生物添加剂和材料科学改性以及氨基酸合成中也有重要作用。例如：Mannich反应为木质素的改性就开拓了新的领域19。参考文献1、王玉炉主编.有机合成化学第二版,北京：科学出版社,2009：38422、恽魁宏等.高等有机化学,天津：高等教育出版社,1986：2662783、陈茹玉等.中国科学, 1995,25:5914、张雅文,王建非,沈宗旋.直接不对称催化Mannich反应.有机化学,2003,11(23) :132413295、孟团结,辛丽,王进贤.碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannic
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