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1、儿童流感的诊断治疗及预防 极光计划儿童专家组 流感和流感病毒 流感是全球呼吸道传染病防控的重中之重 1918 1919西班牙流感H1N12000万 5000万人死亡 1957年亚洲流感H2N2100万 400万死亡 1969年香港流感H3N2100万 400万死亡 2009年甲型H1N1流感 20万人死亡 季节性流感每年导致25 50万人死亡 新发禽流感H5N1 630人感染375人死亡H7N9 400人感染144人死亡 在过去的十年中 禽流感病毒造成散发的人类重症和死亡病例 包括1997年首次发现的H5N1和2013年首次报道的H7N9和H10N8型 最近一次的全球大流行是由甲型流感 H1N
2、1 变异引起的 于2009年在北美首次发现 influenzaA H1N1 pdm09 流感病毒简介 传播 血凝素 HA H1 16 高度活跃黏附作用 启动感染 目前没有针对的药物 神经氨酸酶 NA N1 9 相对保守 释放作用 目前针对的药物有奥司他韦 扎那米韦 帕拉米韦 核心 遗传物质 复制信息必须的酶 基质蛋白 外壳骨架 有基质蛋白 M1 少量膜蛋白 M2 离子 主要是Na 通道和调节膜内PH值的作用 根据核蛋白 nucleocapsideprotein NP 和基质蛋白 matrixprotein MP 分为甲 乙 丙三型 包膜 包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层膜 来源于宿主的细胞
3、膜主要寄宿在呼吸道粘膜细胞 引起各种呼吸道疾病 流感病毒的复制循环 流感病毒复制分5步 a b c d e 病毒通过血凝素结合宿主细胞表面 进入细胞 进行复制 在宿主细胞内 新合成的病毒在细胞表面出芽 在神经氨酸酶作用下从细胞释放 进行新的周期 流感病毒的感染 流感病毒的感染 流感 高度传染性疾病 能通过咳嗽或喷嚏形成的含病毒的水滴进行传播 吸入后 病毒颗粒沉积在整个上下呼吸道 迅速进行复制在1 3天的潜伏期内 携毒者会不知觉地向其他人进行传播 突然出现症状发热 寒战 头痛 肌痛 不适或咳嗽等 感染1 2天后 感染区域可遍布全身 在中耳 骨骼肌 心脏 肝脏 血液和中枢神经系统均有现 病毒基因的
4、转录和复制发生在宿主细胞核内 流感病毒的传播 发病机制 2009年的H1N1肺炎重症患者中弥漫性肺泡损伤是主要表现之一坏死性毛细支气管炎弥漫性肺泡损伤合并出血肺泡间隔水肿透明膜形成肺泡II型细胞增生支气管壁坏死 流感临床症状可能与促炎症细胞因子 趋化因子有关 流感病毒体外感染人呼吸道上皮细胞 可导致IL 6 IL 8 IL 11 TNF a RANTES和其他介质的产生 临床人体感染试验中 鼻腔灌洗液中的一系列细胞因子都会升高 包括 IFN a IFN IL 6 TNF a IL 8 IL 1 IL 10 MCP 10和MIP 1a MIP 1 血液中的IL 6和TNF a也会升高 人H5N1
5、禽流感死亡病例中MCP 1 IP 10及MIG等细胞因子往往过度表达 这可能是造成人禽流感患者重症肺炎和多器官损伤的部分原因 流行病学 流感在流行病学上最显著的特点为 突然暴发 迅速扩散 从而造成不同程度的流行 流感具有一定的季节性 我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季 而南方地区全年流行 高峰多发生在夏季和冬季 一般流行3 4周后会自然停止 发病率高但病死率低 国家流感中心网站 提供每周更新的我国流感流行病学和病原学监测信息 流感分为散发 暴发 流行和大流行 甲型流感病毒常以流行形式出现 能引起世界性流感大流行 乙型流感病毒常常引起局部暴发 不引起世界性流感大流行 丙型流感病毒主要以散在形式
6、出现 主要侵袭婴幼儿 一般不引起流行 传染源 流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源 从潜伏期末到发病的急性期都有传染性 成人和年龄较大的儿童患季节性流感 无并发症 期间 病毒在呼吸道分泌物中一般持续排毒3 6天 住院的成人患者可以在发病后持续一周或更长的时间散播有感染性的病毒 婴幼儿流感以及人H5N1禽流感病例中 长期排毒很常见 1 3周 包括艾滋病在内的免疫缺陷患者也会出现病毒排毒周期延长 传播途径 流感主要通过空气飞沫传播 也可通过口腔 鼻腔 眼睛等处粘膜直接或间接接触传播 接触患者的呼吸道分泌物 体液和污染病毒的物品也可能引起感染 易感人群 人群普遍易感 流感病毒常常发生变异 例如甲型
7、流感病毒在人群免疫压力下 每隔2 3年就会有流行病学上重要的抗原变异株出现 感染率最高的通常是青少年 重症病例的高危人群 妊娠期妇女 伴有以下疾病或状况者 慢性呼吸系统疾病 心血管系统疾病 高血压除外 肾病 肝病 血液系统疾病 神经系统及神经肌肉疾病 代谢及内分泌系统疾病 免疫功能抑制 包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下 及集体生活于养老院或其他慢性病疗养机构的被看护人员 19岁以下长期服用阿司匹林者 肥胖者 体重指数 bodymassindex BMI 30 BMI 体重 kg 身高 年龄 5岁的儿童 年龄 2岁更易发生严重并发症 年龄 65岁的老年人 临床表现 流感的潜伏期一般
8、为1 7天 多数为2 4天 一 流感症状及体征单纯型流感 最常见 突然起病 高热 体温可达39 40 可有畏寒 寒战 多伴头痛 全身肌肉关节酸痛 极度乏力 食欲减退等全身症状 常有咽喉痛 干咳 可有鼻塞 流涕 胸骨后不适等 颜面潮红 眼结膜外眦轻度充血 如无并发症呈自限性过程 多于发病3 4天后体温逐渐消退 全身症状好转 但咳嗽 体力恢复常需1 2周 轻症者如普通感冒 症状轻 2 3天可恢复 中毒型流感 极少见 表现为高热 休克及弥漫性血管内凝血 DIC 等严重症状 病死率高 胃肠型流感 除发热外 以呕吐 腹泻为显著特点 儿童多于成人 2 3天即可恢复 二 特殊人群的临床表现儿童在流感流行季节
9、 有超过40 的学龄前儿童及30 的学龄儿童罹患流感 一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感 主要症状为发热 咳嗽 流涕 鼻塞及咽痛 头痛 少部分出现肌痛 呕吐 腹泻 婴幼儿流感的临床症状往往不典型 可出现高热惊厥 新生儿流感少见 但易合并肺炎 常有败血症表现 如嗜睡 拒奶 呼吸暂停等 在小儿 流感病毒引起的喉炎 气管炎 支气管炎 毛细支气管炎 肺炎及胃肠道症状较成人常见 老年人65岁以上流感患者为老年流感 因老年人常常存有呼吸系统 心血管系统等原发病 因此老年人感染流感病毒后病情多较重 病情进展快 发生肺炎率高于青壮年人 其他系统损伤主要包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常 心功能衰竭
10、急性心肌梗塞 也可并发脑炎以及血糖控制不佳等 妊娠妇女中晚期妊娠妇女感染流感病毒后除发热 咳嗽等表现外 易发生肺炎 迅速出现呼吸困难 低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征 Acuterespiratorydistresssyndrome ARDS 可导致流产 早产 胎儿窘迫及胎死宫内 可诱发原有基础疾病的加重 病情严重者可以导致死亡 发病2天内未行抗病毒治疗者病死率明显增加 免疫缺陷人群免疫缺陷人群如器官移植人群 艾滋病患者 长期使用免疫抑制剂者 感染流感病毒后发生重症流感的危险性明显增加 由于易出现流感病毒性肺炎 发病后可迅速出现发热 咳嗽 呼吸困难及紫绀 病死率高 三 重症病例的临床表现流感病毒
11、性肺炎季节性甲型流感 H1N1 H2N2和H3N2等 所致的病毒性肺炎主要发生于婴幼儿 老年人 慢性心肺疾病及免疫功能低下者 2009年甲型H1N1流感还可在青壮年 肥胖人群 有慢性基础疾病者和妊娠妇女等人群中引起严重的病毒性肺炎 部分发生难治性低氧血症 人禽流感引起的肺炎常可发展成急性肺损伤 Acutelunginjury ALI 或ARDS 病死率高 肺外表现心脏损害 心脏损伤不常见 主要有心肌炎 心包炎 可见肌酸激酶 creatinekinase CK 升高 心电图异常 而肌钙蛋白异常少见 多可恢复 重症病例可出现心力衰竭 神经系统损伤 包括脑脊髓炎 横断性脊髓炎 无菌性脑膜炎 局灶性神
12、经功能紊乱 急性感染性脱髓鞘性多发性神经根神经病 格林巴利综合征 Guillain Barresyndrome 肌炎和横纹肌溶解综合征 在流感中罕见 主要症状有肌无力 肾功能衰竭 CK升高 危重症患者可发展为多器官功能衰竭 MODF 和弥漫性血管内凝血 DIC 等 甚至死亡 四 并发症继发细菌性肺炎发生率为5 15 流感起病后2 4天病情进一步加重 或在流感恢复期后病情反而加重 出现高热 剧烈咳嗽 脓性痰 呼吸困难 肺部湿性罗音及肺实变体征 外周血白细胞总数和中性粒细胞显著增多 以肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 methicillin resistantstaphy
13、lococcusaureus MRSA 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌等为主 其他病原菌感染所致肺炎包括衣原体 支原体 嗜肺军团菌 真菌 曲霉菌 等 对流感患者的肺炎经常规抗感染治疗无效时 应考虑到真菌感染的可能 其它病毒性肺炎常见的有鼻病毒 冠状病毒 呼吸道合胞病毒 副流感病毒等 在慢性阻塞性肺部疾病 chronicobstructivepulmonarydisease COPD 患者中发生率高 并可使病情加重 临床上难以和流感病毒引起的肺炎相区别 相关病原学和血清学检测有助于鉴别诊断 Reye综合征偶见于14岁以下的儿童 尤其是使用阿司匹林等水杨酸类解热镇痛药物者 多数患者无肺内受累发生肺炎者影
14、像学检查可见肺内斑片状 多叶段渗出性病灶 进展迅速者 可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变 个别病例可见胸腔积液 影像学表现 实验室检查 一 一般实验室检查外周血常规 白细胞总数一般不高或降低 血生化 部分病例出现低钾血症 少数病例肌酸激酶 天门冬氨酸氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶 乳酸脱氢酶 肌酐等升高 二 病原学相关检查病毒核酸检测 以RT PCR 最好采用real timeRT PCR 法检测呼吸道标本 咽拭子 鼻拭子 鼻咽或气管抽取物 痰 中的流感病毒核酸 病毒核酸检测的特异性和敏感性最好 且能快速区分病毒类型和亚型 一般能在4 6小时内获得结果 病毒分离培养 从呼吸道标本中分离出流感病毒
15、 在流感流行季节 流感样病例快速抗原诊断和免疫荧光法检测阴性的患者建议也作病毒分离 病毒抗原检测 快速诊断试剂检测 快速抗原检测方法可采用免疫荧光的方法 检测呼吸道标本 咽拭子 鼻拭子 鼻咽或气管抽取物中的粘膜上皮细胞 使用单克隆抗体来区分甲 乙型流感 一般可在数小时以内获得结果 血清学诊断 检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平 动态检测的IgG抗体水平恢复期比急性期有4倍或以上升高有回顾性诊断意义 鼻咽拭子鼻腔拭子咽喉拭子样本放入VTM 病毒溶媒 VirusTransportMedia 样本 最适合的样本 鼻咽拭子 结果判定 在感染的急性期 症状出现后1 3天 流感快速检测法表现出高敏感
16、度 诊断 一 需要考虑流感的临床情况 一 在流感流行时期 出现下列情况之一 需要考虑是否为流感 发热伴咳嗽和 或咽痛等急性呼吸道症状发热伴原有慢性肺部疾病急性加重婴幼儿和儿童发热 未伴其他症状和体征老年人 年龄 65岁 新发生呼吸道症状 或出现原有呼吸道症状加重 伴或未伴发热重病患者出现发热或低体温 二 在任何时期 出现发热伴咳嗽和 或咽痛等急性呼吸道症状 并且可以追踪到与流感相关的流行病学史 如患者发病前7天内曾到有流感暴发的单位或社区 与流感可疑病例共同生活或有密切接触 从有流感流行的国家或地区旅行归来等 二 需要安排病原学检查的病例若有条件 对出现以上情况的病例 可安排病原学检查以求明确诊断 对于明确诊断与否会对临床处理产生影响的病例 宜积极安排病原学检查 包括 需决定是否应及时启动抗病毒治疗的高危病例是否确诊对安排其他诊断检查有影响的病例需决策是否应用抗生素治疗的病例等待诊断结果来安排相应感染控制措施的病例进行流行病学采样调查的病例等 确诊标准 具有临床表现 以下1种或1种以上的病原学检测结果呈阳性者 可以确诊为流感 一 流感病毒核酸检测阳性 可采用real timeRT PC
