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1、山东中医药大学二附院王营教授 主任医师 教授 医学硕士 硕士研究生导师 大内科主任 心内科主任西医教研室主任社会兼职中华中医药心脏介入学会常委中国医师协会中西医结合心力衰竭委员会常委山东中西医结合学会介入心脏专业委员会主委山东省医师协会心内科分会副主委山东省医师协会高血压专业委员会副主委山东老年医学研究会心系疾病分会主委山东省医师协会心律失常专业委员会常委山东省医师协会细胞生物治疗学会副主委山东省医师协会介入心血管学会常委山东省卫计委介入质控专家组成员山东省卫计委医师论坛杂志常务编委济南市医疗事故鉴定专家成员济南市心脏病学会副主任委员济南市脑心同治委员会主任委员 血栓形成与治疗基础 山东中医药
2、大学第二附属医院王营 血管壁因素 内皮功能 单层内皮细胞具有代谢功能和止血调节功能 正常情况下 抗凝 促纤溶 抑制血小板需要时 能迅速从抗栓表面转化成促栓表面 胶原暴露 TF释放 PAI vWF 凝血因子 直接参与凝血过程的有12个凝血因子 主要在肝脏 内皮细胞 血小板及巨噬细胞内合成 因子I 纤维蛋白原 因子 凝血酶原 因子 组织因子 因子IV Ca2 血小板因素 血小板激活剂 凝血酶 血小板释放的ADP TXA2 5 HT 胶原 vWF 剪切应力等 血小板主要功能 聚集成白色血栓 初级止血 并释放出相应的活性物质 促进血栓形成 并提供凝血反应的磷脂表面 凝血过程 凝血活酶形成 钙离子 FX
3、a FV与PF3形成复合物 凝血酶原变成凝血酶 纤维蛋白形成 XIa XIIa IXa VIIa III 组织因子途径抑制物 抗凝血酶III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 蛋白C 蛋白S Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 外源性凝血系统 凝血与抗凝系统 9 纤溶系统 凝血系统的兄弟 的组成 纤溶成分 纤溶酶原 纤溶酶原激活物 tPA uPA 抗纤溶成分 纤溶酶抑制物 2 PI 2 AP PAI 1 PAI 1抑制tPA uPA 2 AP抑制纤溶酶 10 凝血系统与纤溶系统的关系 凝血与纤溶是矛盾的两个方面 凝血系统决定血栓是否形成 纤溶系统决定已经形成的血栓是否存活 凝血因子与抗纤溶因素
4、促进血栓形成 抗凝与促纤溶成分抑制血栓的形成 生理情况下 是一个和谐的乐章 病理情况下则产生血栓或出血 11 注意二个概念 FDP与D 二聚体 纤维蛋白 原在纤溶酶的作用下 降解为小片段 统称FDP 只有交联的纤维蛋白 共价键形式存在 在纤溶酶的作用下才能降解出D 二聚体 D 二聚体是血凝块形成的敏感指标 FDP具有抗凝和抗血小板功能 表示体内纤溶亢进 高凝状态 血栓形成 DIC等 体内血栓形成三因素 血管壁 血液成分 血流速度 动脉系统和静脉系统血栓形成机制不同动脉系统血栓形成高度依赖血小板的激活 13 血小板活化是形成动脉血栓形的关键环节 动脉系统血流速度非常快 高速流动的凝血因子无法直接
5、黏附在内皮破损处 但血小板具有在高速血流中黏附于内皮破损处的能力 而凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面 没有血小板黏附和聚集所形成的反应平台 动脉血栓很难形成 因此抗血小板治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段 14 ACS血小板的粘附 聚集是血栓形成的平台 斑块破裂或内皮损伤后暴露出胶原纤维等物质 血小板可以黏附在胶原上 随后活化并释放二磷酸腺苷 ADP 血栓素A2 TXA2 等物质促使更多的血小板黏附和聚集 并最终形成血栓 15 ACS急性期动脉血栓形成 周玉杰 葛均波 韩雅玲 防栓抗栓现代治疗策略 人民卫生出版社 2006 PollackCVJr GoldbergAD JEmergMed 2
6、008 34 4 417 28 ACS立即使用药物 DAPT 抗凝 抗血小板 入院后应尽快开始双联抗血小板治疗 联合使用阿司匹林和一种P2Y12受体抑制剂 氯吡格雷 替格瑞洛等 需要时给予负荷剂量 根据需要应用血小板GPIIb IIIa受体拮抗剂 根据危险分层 冠脉造影结果和病情需要调整抗血小板药物治疗 抗凝药物 无明确禁忌 均推荐接受抗凝治疗 根据缺血和 或出血风险 疗效和 或安全性选择抗凝剂 使用时间一般不超过8天 如需联合使用华法林和抗血小板药物 应监测INR 并依据病情需要调整抗栓药物 急性期后斑块愈合缓慢 ACS病理基础长期存在 NaghaviM LibbyP FalkE etal
7、Circulation 2003 108 14 1664 72 VizioliL MuscariS MuscariA IntJClinPract 2009 63 10 1509 15 ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块 急性期后该病理基础仍持续存在 有较高的再发风险因此 ACS指南要求DAPT时间持续一年 一年后长期服用阿司匹林 预防动脉血栓长期服用抗血小板药物至关重要 18 凝血系统激活是静脉血栓形成的关键环节 静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血所致 血流缓慢和高凝状态破坏了血液中凝血和抗凝因子间的平衡 触发瀑布式凝血连锁反应 理论上讲静脉血栓形成对血小板的依赖程度很低 而临床实践也
8、证实抗血小板治疗并不能带来明确的益处 因此静脉系统血栓的防治以抗凝治疗为主 Fibrin Platelets RBCs 白血栓 Fibrin Platelets RBCs 红血栓 动脉静脉 动静脉血栓的构成 RBCs redbloodcells 20 心腔内血栓 心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂 其血流剪切力介于动 静脉系统之间 血栓形成对血小板的依赖也介于动脉系统和静脉系统之间 总体而言更倾向于静脉系统 因此 心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主 房颤以及换瓣的病人也必须抗凝治疗 目前对一些低危患者血栓的预防也不用抗血小板治疗 常用抗凝药物作用机理 XIa IXa VIIa III IIa
9、 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 接触性血栓途径 外源性凝血系统 自身血栓途径 修订的凝血模式 XIIa 23 Xa 凝血级联通路中的关键步骤之一 24 IIa 凝血级联通路中的关键步骤之二 25 抗凝治疗的靶标 25 血栓 常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素 法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖 磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类 比伐卢丁只有抗IIa活性口服Xa IIa因子抑制剂 利伐沙班 达比加群其他 华法令抑制多个凝血因子 27 抗凝血酶III 最主要的生理抗凝物质 AT 由肝细胞合成 为丝氨酸蛋白酶抑制剂 作用于以丝氨
10、酸为活性中心的凝血因子 与活性中心的丝氨酸残基以1 1形式结合为复合物 使其失活 产生抗凝 28 目前临床上常用的肝素类药物有普通肝素 低分子量肝素 比伐卢定和戊糖等 都是通过加快抗凝血酶III灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用的 该类药物的主要作用是抗Xa和抗IIa因子活性 抗凝血酶 肝素类药物作用靶点 29 肝素对IIa因子灭活有赖于肝素 抗凝血酶和IIa因子三联复合物的形成 此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa 要实现这种连接肝素至少要含有18个糖单位 其中起 桥梁 作用需要13个单糖 另需5个单糖作为识别片段 每个单糖平均分子量为300道尔顿 Da 因此分子量一定要达到5400Da以上
11、才具有抗IIa活性 肝素 低分子肝素 戊糖的区别 HeparinMechanisms REFERENCE 31 普通肝素平均分子量15000Da 相当于45个糖单位 绝大多数分子在5400Da以上 其抗 a与抗IIa活性之比约为1 1低分子肝素平均分子量为4000Da 5000Da 平均15个糖单位 分子量在5400Da以上的分子片段所占比例较小 一般情况下其抗Xa 抗IIa活性约2 4 1戊糖 磺达肝睽钠 的分子量只有1700Da左右 由于缺乏分子量在5400Da以上的分子片段 因此只有抗Xa活性而没有抗IIa活性 肝素 低分子肝素 戊糖的区别 心脏介入治疗时 在导管室抗凝如何选择药物 33
12、 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 接触性血栓途径 外源性凝血系统 自身血栓途径 ACT与APTT反映药物抑制接触性血栓的能力 XIIa ACT 白陶土 全血APTT 白陶土 血浆 34 检测是将抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中 观察血液凝固时间的长短 其值即为ACT值 白陶土对于血液而言是一种异物ACT本质上是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力的方法 如果用白陶土刺激血液后不容易发生凝固 那么换做其他异物 如导管 导丝和玻璃管 刺激血液也同样不容易发生凝固 因此一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预防接触性
13、血栓的能力 检测接触性血栓指标 活化凝血时间 ACT 35 只具有抗IIa活性的水蛭素或比伐卢定可明显延长ACT 36 只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT 37 同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT 38 普通肝素 依诺肝素和戊糖三种药物的对比研究显示 在抗Xa因子活性相同的情况下 延长ACT的能力来自于其对IIa因子的抑制程度 普通肝素和达肝素给予相同的抗Xa因子剂量 两者对ACT的延长与其抗IIa因子活性成正相关因此 普通肝素 低分子肝素和戊糖等药物延长ACT的能力主要取决于其对IIa因子的抑制能力 普通肝素 依诺肝素和戊糖对ACT的影响 39 常用抗凝药物预防接触性血栓的能力
14、 普通肝素 有较强的抗IIa活性低分子肝素 法安明速碧林克塞有较弱的抗IIa活性戊糖 磺达肝素钠无抗IIa活性水蛭素类 比伐卢丁有较强抗IIa活性 40 目前临床上常用的静脉抗凝药物如普通肝素 低分子量肝素 戊糖和比伐卢定都有很好的防治自身性血栓的能力 但他们预防接触性血栓的能力却有巨大的差异 这取决于他们抑制IIa因子 凝血酶 的能力普通肝素具有很强的抑制IIa因子的能力 因此具有很强的预防接触性血栓的能力 可以用在体外循环等强促凝 接触性血栓 操作中低分子肝素抑制IIa因子的能力较普通肝素明显降低 预防接触性血栓的能力也显著降低 不适用于体外循环等强促凝操作 但可用于冠心病介入治疗等低促凝
15、操作中磺达肝癸钠是目前上市的唯一的戊糖 其具有非常优秀的预防和治疗动静脉血栓 自身血栓 的能力 但由于磺达肝癸钠不具备直接抑制IIa因子的能力 因而抑制接触性血栓的能力较弱 不适合介入治疗 临床意义 静脉血栓栓塞症预防和治疗心脏瓣膜病非瓣膜病心房颤动心腔内血栓形成急性冠脉综合症 抗凝药物的临床应用 肝素类抗凝药物的选择 临床上常常以低分子肝素替代普通肝素 除非在导管室 低分子肝素中依诺肝素的地位不可替代 指南的首选 没有依诺肝素时才考虑其他肝素 国产的低分子肝素结构不明 有的无ACS适应症 使用中要慎重 LMWHvsUFH 9个大规模临床随机试验直接比较了LMWH与UFH其中2个评估了达肝素
16、1个评估了那屈肝素 6个评估了依诺肝素 LMWHvsUFH 已经观察到试验结果的不一致与应用UFH试验比较 应用达肝素和那曲肝素试验的死亡或非致死性MI发生率相当 而6个依诺肝素试验中有5个显示死亡或非致死性MI发生率低于UFH 荟萃OR为0 91 95 CI0 83 0 99 依诺肝素受益主要表现在非致死性MI减少 溶栓后血栓中的凝血酶释放入血 可再次激活凝血瀑布 有形成血栓的高危险 预防再次血栓形成是溶栓后治疗的关键2 抗凝是STEMI溶栓治疗中的必要措施 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 中华心血管病杂志 2010 38 8 675 90依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识 中华内科杂志 2010 49 1 82 87 溶栓治疗是通过溶解动脉中的新鲜血栓使血管再通 从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注1 抗凝治疗能够抑制在血栓形成中起关键作用的凝血酶的生成和 或 活性 减少相关心血管事件1 STEMI溶栓治疗同时需给予辅助抗凝治疗 依诺肝素用于STEMI溶栓治疗给药方案 推荐持续给予依诺肝素维持剂量至8天 或使用至出院 未到8天 根据患者年龄和肾功能情况有不
