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1、抗肿瘤药物不良反应及处理 概述 抗肿瘤药物毒副作用的分类按时间分类 近期毒性反应 远期毒性反应近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出现的毒性反应 进一步又可分为 局部反应和全身反应 局部反应 局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎 抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛 避免溃疡形成 促进损伤的恢复 化学性静脉炎的治疗 目前尚无有效的方法 主要依靠预防 根据静脉炎的临床表现可分为三类 红热型 沿静脉血管走向区域发热 肿胀及疼痛 栓塞型 沿静脉走向处变硬 呈条索状硬结 外观皮肤有色素沉着 血流不畅伴疼痛 坏死型 沿静脉穿刺部位疼痛加剧 皮肤发黑坏死 甚至深达肌层 化疗外渗漏和化学性
2、静脉炎预防措施 用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态 注药前先向血管内注入5 10ml生理盐水 以确保静脉血管通畅 应选择前臂最容易穿刺的大静脉 切勿靠近肌腱 韧带和关节 避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗 注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑 水肿或疼痛 立即停止注射 制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物 相应解毒剂 避免局部按压 注入皮质激素 并拔掉针头 据所用抗癌药物进行冷敷或热敷 密切观察及随访 出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2 利多卡因局封 可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 化疗药
3、物外渗后的处理步骤 物理治疗 中医药治疗 功能锻炼 抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用 过敏反应 概述 过敏反应不少见 实际发生率在5 以上 很多药物发生过敏反应的机制仍不明确 过敏反应可以分为局部和全身两种局部变态反应为沿静脉出现的风团 荨麻疹或红斑 于ADM EPI等给药时较常见 如静脉使用氢考或NS后仍可继续给药 但宜慢速 全身变态反应多见于用药后前15分钟出现的症状或体征 如表现为颜面发红 荨麻疹 低血压 紫绀 患者可有搔痒 胸闷 言语困难 恶心 失听 眩晕 寒颤 腹痛 排便感及焦虑 部分患者可意识丧失 大小便失禁 需立即停药并及时处理 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 化疗药物过敏反应及处理原
4、则 对于过敏反应发生率较高 程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施 如应用紫杉醇前给予皮质激素 苯海拉明及西米替丁处理 应用BLM前给予激素和NSAID L ASP应用前皮试等 局部荨麻疹并非停药指征 但需要严密观察或治疗好转后继续用药 如有全身过敏表现 应立即停药 联合应用H1 2 受体拮抗剂 并根据病情变化适当应用糖皮质激素 升压药 肾上腺素 或支气管扩张药 胃肠道反应 食欲不振恶心和呕吐 chemotherapyinducednauseaandvomitting CINV 抗肿瘤药物最常见的毒性反应腹泻粘膜炎便秘 化疗导致的恶心呕吐的病理生理学 预期性呕吐Anticipatory 急性呕
5、吐Acute 迟发性呕吐Delayed 化疗 24hours 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 Chemotherapy InducedNauseaandVomiting CINV 化疗导致的恶心呕吐 影响呕吐的因素 化疗药物种类 剂量 给药途径和方法既往化疗史性别 女性病人呕吐重年龄 年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻饮酒量 常大量饮酒者呕吐轻 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级先后被MASCC NCCN ASCO所采用 止吐药物分类 通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用 可分为 多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和
6、抗组胺药5 HT3受体拮抗剂NK 1 P物质 受体拮抗剂 化疗 肠细胞受损伤 5 HT释放 肝门静脉 5 HT3受体 迷走神经 5 HT3受体 CTZ 呕吐中枢 呕吐 外周 中枢 X X 5 HT3受体拮抗剂的作用位点 5 HT3受体拮抗剂止吐机理 5 HT3受体拮抗剂高选择的与5 HT3受体相结合5 TH3受体拮抗剂不与5 HT1 5 HT2 多巴胺D1 D2型受体 毒覃硷受体及组织胺H1受体均无结合 5 HT3受体拮抗剂 目前FDA批准上市的产品有4个 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼 帕洛诺司琼 第一代5 HT3受体拮抗剂的特点 第一代5 HT3受体拮抗剂的特点 与5 HT3受体亲和力相似
7、半衰期均 9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大 建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率 高剂量顺铂 48 73 中致吐性抗癌药物 60 85 对迟发性呕吐控制不佳 CR率 28 对预期性恶心 呕吐控制不佳常见的副作用 头晕 头痛 腹部不适 便秘 嗜睡 腹泻 偶有转氨酶升高 CR 无呕吐和没有明显的恶心 第二代5 HT3受体拮抗剂 第二代5 HT3受体拮抗剂的特点 5 HT3受体亲和力是第一代的30 100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效 对急性恶心 呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5 HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准
8、的适应症 2003 7 25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 阿瑞吡坦 Aprepitant 止敏吐 阻滞NK 1受体发挥作用 止吐机制与其他药物互补联合5HT3 DXM显著抑制急性 延迟性呕吐FDA批准3天给药注意药物相互作用 抑制CYP3A4 诱导CYP2C9尚无化疗药相互作用数据非化疗药 诱导华法令代谢 INR值下降增加DXM的AUCS增加咪达唑仑AUC 临床止吐治疗原则和选择 对轻 中度致吐药和分段放疗 单药使用已足够对高度致吐方案 需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化 放疗
9、前合适时间预防性使用 对单日静脉化疗止吐治疗的推荐 抗肿瘤药物 粘膜完整性破坏 小肠吸收面积减少 肠绒毛受损或剥脱 肠粘膜萎缩 变短 糖类等食物肠内发酵 消化功能障碍 肠内渗透压增加 吸收障碍 细胞间质外液体渗透至肠腔 腹泻 肠痉挛 肠胀气 化疗引起腹泻的机制 发生率75 腹泻 腹泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关 随着靶向药物的广泛应用 其相关性腹泻也引起关注 如硼替佐米 伊马替尼 舒尼替尼 吉非替尼等 5 FU导致腹泻的危险因素包括 联合亚叶酸 特别是高剂量亚叶酸 500mg m2 推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显 DPD缺乏 导致的腹泻往往是致死性 常伴有严重的黏膜炎和全血
10、细胞减少 常规剂量的卡培他滨 腹泻发生率在30 40 其中重度腹泻发生机率为10 20 伊立替康导致的延迟性腹泻 伊立替康应用后24小时发生的腹泻 主要见于联合化疗 可发生在任何剂量水平 3周方案一般在应用后6 14天 2周方案中位时间为5天 主要和其代谢产物SN 38灭活减少相关 腹泻的发生不可预测 无累积性 无法预防国内的文献报告 2周方案3 4度腹泻发生率为2 4 7 6 可能和UGT1A1基因多态性相关 在高加索人群该基因28位点杂合子频率高 而东亚人群野生基因型TA6 6分布频率较高 可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因 一般腹泻的处理原则 每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化
11、疗并需要及时对症治疗 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量 持水及电解质平衡 尤其要防止低钾的发生 大便培养阳性者应予抗感染治疗 主要是针对大肠杆菌感染对于由5 Fu CPT 11 HCPT 导致的腹泻可能会引起严重的并发症 应积极治疗 其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解 伊立替康导致的延迟性腹泻处理原则 大剂量洛哌丁胺治疗 首次剂量4mg 以后每2小时一次 一次2mg 维持12小时 最多48小时 夜间每4小时服4mg 重症患者联合生长抑素治疗 奥曲肽100 150ugS C q8h或持续静脉滴注 25 50ug 小时 剂量可以递增至500ugq8h
12、 直至腹泻完全控制 接受化疗后口腔炎的发生率约为40 早期表现为轻度红斑和水肿 严重的口腔炎可引起溃疡 感染和出血 并且由于疼痛而影响进食 多在化疗后5 14天出现 持续7 10天可愈合 以抗代谢与抗生素类药物多见 首先见于颊黏膜和口唇交接处 对酸性刺激敏感为早期线索 易继发真菌感染 向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化 保持口腔卫生 用软牙刷刷牙 选用非刺激性洁牙剂 进食后30分钟用复方硼酸溶液 3 碳酸氢钠或3 双氧水含漱 忌烟酒 避免食用过热 过凉 辛辣 粗糙的刺激性食物 预防措施 化疗后口腔炎 口腔黏膜炎的防治 口腔炎护理措施 用0 2 的洗必泰或地
13、塞米松10mg 庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱 每次10 15ml 在口内保留0 5 1分钟 每天2 3次 可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛 降低感染发生的机会 有利于粘膜上皮的修复 若疑有霉菌感染则应予5 碳酸氢钠或制霉菌素漱口 若疑有厌氧菌感染可用3 双氧水含漱 进食对口腔粘膜刺激性低 胃肠道易于消化吸收并富含维生素 高蛋白的流质饮食 以促进促进粘膜组织增生 加速溃疡愈合 口腔溃疡出血严重者可用G CSF或GM CSF口含及锡类散等外敷治疗 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5 HT3受体拮抗剂 其他因素包括 肿瘤肠道内 外梗阻 饮食因素 长期卧床等 多食富含纤维性食物 有助
14、于软化粪便 进行适当的运动 有助于胃肠道蠕动 适当补充液体 防止呕吐和腹泻所导致的脱水 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或 和合并应用5 HT3受体拮抗剂 可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂 如酚酞 番泻叶 开塞露等 便秘的原因 防治便秘的措施 便秘原因及其处理 血液学毒性 中性粒细胞减少血小板减少贫血 概述 由于各种血细胞的半寿期不同 最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少 其次是血小板减少 严重时血红蛋白也降低 不同药物对骨髓抑制出现的快慢 持续时间以及骨髓各系的抑制程度并不相同 如某些药物主要引起血小板减少 如亚硝脲类 白消安 吉西他滨和卡铂等仅有少数药物没有或轻微的骨髓抑制 包括皮质激素
15、 BLM L ASP和VCR IFN和TAM可引起轻度的白细胞减少 靶向药物如伊马替尼 舒尼替尼 索拉非尼 硼替佐米等可导致骨髓抑制 主要为轻 中度 个别患者可发生重度骨髓抑制 如舒尼替尼3 4度白细胞减少发生率为12 索拉非尼为5 既往有肝病 脾亢或过去曾行放化疗患者更易引起骨髓抑制 核素内照射亦如此 化疗药物引起的骨髓抑制多于停药后2 3周恢复 但是TSPA 亚硝脲类 MMC Melphan则有蓄积性骨髓抑制作用 恢复需6周以上 中性粒细胞减少的处理原则 密切观察白细胞减少的动态变化 定期检测血像必要时给予粒细胞集落刺激因子 G CSF 提升白细胞治疗减少化疗药物剂量或者停药注意预防感染措
16、施 必要时给予抗生素发热性中性粒细胞减少 Febrileneutropenia FN 的处理 1 进入隔离病房或层流病房2 进行血常规 胸片 血培养以及相关体液 分泌物培养 并进行药敏实验3 应用G CSF 5ug kg 提升中性粒细胞治疗4 采用广谱抗生素治疗 待药敏报告选择敏感抗生素 注意机会性感染的发生5 在后续疗程减低化疗药物剂量或预防性应用G CSF治疗 ASCO推荐G CSF及GM CSF应用指南 G CSF应用的剂量和时间 血小板减少处理原则 化疗后密切监测血常规 注意血小板计数注意出血倾向 避免使用有抗凝作用的药物防止出血的发生 避免用力擤鼻 谨慎刷牙 用电动剃须刀剃须 尽可能减少创伤性操作 注射针孔用力久压 女性患者注意经期出血 必要时应用药物推迟经期输注单采血小板应用止血药物给予IL 11 TPO等生物因子提升血小板治疗 贫血 肿瘤患者贫血的原因 机体的因素 肿瘤导致出血 免疫介导的溶血 肾功能不全 食欲不振或进食减少引起的营养不良 慢性疾病引起的贫血肿瘤的因素 肿瘤细胞通过直接浸润骨髓抑制造血细胞功能 或分泌细胞因子导致铁代谢障碍致RBC合成减少化疗药物导致骨髓抑
