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1、自身免疫性肝炎 AIH 自身免疫性肝病的概念 自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病 女性多见 大多数患者都为40岁以上者 超过40 患者至少并发一种其他肝外自身免疫病 干燥综合症 系统性硬化等 早期有的患者没有症状 病情较重时具有肝炎的症状及体征 化验检查特点是血中出现抗核抗体 ANA 抗线粒体抗体 AMA 抗平滑肌抗体 SMA 等自身抗体 肝功能异常 出现丙氨酸转氨酶 ALT 及天门冬氨酸转氨酶 AST 持续升高 丙种球蛋白 GLO 明显增高 血清白蛋白正常或降低 胆红素也可明显增高 如果肝损害严重 白蛋白降低 凝血酶原时间延长 引起出血 自身免疫性肝病包括 自身免疫性肝炎 Autoimm
2、uneHepatitisAIH 肝实质损害原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosisPBC 胆管损害原发性硬化性胆管炎 PrimarySclerosingCholangitisPSC 胆管损害重叠综合征 OverlapSyndromes 肝实质及胆管损害 是一种较少见的 进行性的 以汇管周围性肝炎为主的肝脏疾病通常伴有高丙种球蛋白血症和组织自身抗体阳性 大多数病例免疫抑制剂治疗有效其病程慢性 波动 可自发地发展成肝硬化和肝功能衰竭 临床上常缺乏特异性的症状和体征 诊断时需认真排除有类似临床和实验室征象的其他肝脏疾病AIH发病以女性多于男性 4 1 任何年龄均可发病 大多
3、数病例发生于40岁以后 儿童少见 最小发病年龄为6个月 所以有关AIH资料大多取自成人研究结果 自身免疫性肝炎 该病最先由Amberg于1942年提出1950年 Leber将其概括为一种年轻女性高发 以血浆蛋白及 球蛋白增高为特点的慢性肝病 1951年 Kunkel等总结为高 球蛋白血症性慢性肝炎 此后 该病有多种不同的命名 包括慢性活动性肝炎 慢性进展性肝炎 浆细胞性肝炎和自身免疫性慢性活动性肝炎 Cowling和Mackay发现该病与自身免疫综合征和狼疮细胞现象有相关性 将该病命名为类狼疮性肝炎 AIH的研究背景 免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 球蛋白增高自身抗体女性
4、多见 4 1 激素治疗有效 自身免疫性肝炎 AIH的分型 根据出现的抗体将其分为两型 型ANA和 或SMA抗体阳性 也称为经典型或狼疮样肝炎 成人中最常见类型 起病年龄较大 40 在儿童期确诊 确诊时多有肝硬化发生 型LKM 1或LC 1抗体阳性 儿童最常见类型 发病年龄小 80 在儿童期确诊 起病急 常见爆发型 需长期免疫抑制剂治疗无自身抗体检查型 20 发病机制 发病机制 遗传易感性 HLA在其发病机制中起重要作用 研究表明HLA DR3及HLA DR4与AIH密切相关诱发因素 各类噬肝病毒如HBV HCV 麻疹病毒 某些药物如利尿药替尼酸 麻醉药氟烷 异烟肼等均可诱发AIHHCV 有报道
5、HCV合并AIH 同时HCV在PEG IFN治疗过程中发生AIH SaudiJGastroenterol 2011Sep Oct 17 5 348 52 HAV HEV 这两种病毒感染后发生AIH已有多个报道 VoprVirusol 2011Jul Aug 56 4 27 9 免疫耐受的打破 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击 AIH的临床表现 有尿色暗 纳差 乏力 全身不适或不安 腹胀 全身奇痒 停经 并且慢性反复发作 伴有关节疼痛等 肝活检显示有慢性活动性肝炎特征 肝功能异常 血沉增高 丙种球蛋白 或免疫球蛋白 增高 该病的常见并发症有肝硬化 肝功能衰竭和肝细胞癌 儿童AIH临
6、床表现与成人显著不同 50 65 病例表现不典型 且有69 I型和38 II型在AIH发病初期即表现为肝硬化进程 根据Vergani夫妇报道 儿童AIH的临床表现主要有以下三种 急性起病 50 的 型和65 的 型患儿与急性病毒性肝炎难以区别 出现乏力 恶心 呕吐 腹痛 食欲下降 继而出现黄疸 胆红素尿 大便颜色变浅等征象 其中部分患儿 以 型多见 在起病2周 2个月内 平均1个月 出现暴发性肝功能衰竭和肝性脑病 此型诊断需10天 5个月 平均118个月 隐匿起病 38 型和25 的 型患儿起病隐匿 出现进行性疲劳 间歇性黄疸 年长儿述有头痛 纳差 消瘦 因症状不典型 不易诊断 常在起病6个月
7、 2年 平均9个月后才能明确诊断 少数患儿无黄疸史 却以出现门脉高压的并发症如咯血 慢性腹泻 呕吐 消瘦来就医而诊断 儿童AIH的临床表现 分型N性别年龄ALTAST GloANALKM1积分 F M U L U L 或SMA I型2119 240 5287 2206 142 695 2018 6II型55 012 5389 6319 826 1010019 1I型病人血浆球蛋白高于II型 而II型血清转氨酶明显高于I型 赵景民等 中华实验与临床病毒学杂志2002 16 27 30 我国AIH比较 临床 生化 自身抗体及评分 AIH的诊断 诊断AIH的必备条件 1 组织学 肝汇管区和其周围炎性
8、细胞浸润 主要是淋巴细胞和浆细胞 2 生物化学 转氨酶增高 不伴血清碱性磷酸酶显著增高 3 免疫学 血球蛋白或r 球蛋白或IgG浓度较正常增高1 5倍以上 抗核抗体伴或不伴平滑肌抗体阳性 AIH 型 或肝肾微粒体抗体阳性 AIH 型 尚须与以下疾病鉴别 1 甲 乙 丙型肝炎 2 Wilson病 3 A1 抗胰蛋白酶缺乏 4 硬化性胆管炎 儿童AIH的诊断注意事项 儿童AIH急性起病常见 约占50 10 表现为肝功能衰竭成人AIH诊断依靠自身抗体滴度等于或高于1 80 然而儿童只要出现阳性即为异常 因为正常儿童无自身抗体20 儿童AIH患者IgG正常40 LKM 1阳性儿童AIH患者有IgA缺陷
9、IgG增高和ANA或SMA阳性也可出现在Wilson病 慢性乙型和丙型肝炎以及硬化性胆管炎患者LkM 1阳性可出现在5 10 的慢性乙型肝炎患者和5 的硬化性胆管炎患者儿童硬化性胆管炎与儿童AIH在血清学和组织学方面难以区别 只能通过胆管造影来加以诊断有学者认为 肝细胞质抗体1型 LC1 阳性是AIHII型的附加标志 AIH的诊断 诊疗指南 第一份AIH的诊疗指南是由IAIHG在1993年制定 并于1999年修订2008年IAIHG又提出了一份简化了的诊疗指南 这一指南敏感度增高 85 versus100 但特异性更高 99 versus93 主要用于诊断比较典型的AIH 而对非典型的AIH病
10、例意义不大 因此容易漏诊2010年AASLD又更新了AIH的诊疗指南 AIH的诊断 AIH的诊断 AIH的诊断 AIH的诊断 当同时出现临床症状 体征 实验室异常 血清学及组织学改变时 可诊断AIH 但应排除其它导致慢性肝炎的疾病 包括病毒性 遗传性 代谢性 胆汁淤积和药物性疾病 1类B级 有较少或非典型临床 实验室 血清学和组织学改变的疑诊患者 应通过诊断性评分系统评估 a类B级 疑是AIH而常规自身抗体检查阴性患者 应检查其它血清学标记物 至少应包括抗SLA和非典型pANCA 类B级 合并多发性内分泌失调的AIH患者 必须检查AIRE基因典型突变排除APECED综合征 类C级 AIH的自身
11、抗体 自身抗体抗核抗体 ANA 抗平滑肌抗体 SMA 抗肝肾微粒体I型抗体 抗LKM 1 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体 抗LC 1 抗可溶性肝 胰抗原抗体 抗SLA LP 相关自身抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体 pANCA 抗唾液酸糖蛋白受体抗体 抗ASGPR ANA ANA 是AIH最常见的自身抗体之一 约有75 的I型AIH患者 单独阳性13 和SMA同时阳性54 迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性 此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限 SMA SMA在AIH阳性率为87 单独阳性33 和ANA同时阳性54 在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗
12、体且滴度较低时 抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值SMA靶抗原是肌动蛋白 抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小 治疗效果差 抗肝肾微粒体抗体 抗LKM1 包括三种亚型 其中抗LKM一1 抗体被认为是 型AIH的特异性抗体阳性率为70 一95 抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻 临床表现较重 并且IgA缺陷抗LKM一1抗体还可见于超过10 的HCV感染患者 有研究表明抗LKM l抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化 抗肝肾微粒体抗体 抗LKM1 包括三种亚型 其中抗LKM一1 抗体被认为是 型AIH的特异性抗体阳性率为70 一95 抗LKM
13、一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻 临床表现较重 并且IgA缺陷抗LKM一1抗体还可见于超过10 的HCV感染患者 有研究表明抗LKM l抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体 LC 1抗体 是器官特异性而非种属特异性抗体 在 型AIH患者中的阳性率约为30 抗LC一1抗体为 型AIH的特异性抗体在 型AIH患者的血清中可与抗LKM一1抗体同时存在 也可作为唯一的自身抗体出现该抗体的滴度与疾病的活动度有关 说明它可能参与了疾病的发病过 抗唾液酸糖蛋白受体抗体 ASGP R抗体 是I型AIH的又一特异性抗体 在I型AIH中的阳性率 8O ASGP R主
14、要表达门静脉周围的肝细胞表面该抗体与疾病活动度密切相关 经免疫抑制治疗后抗体滴度下降 疾病复发时又重新出现可作为判断疾病活动度 监测治疗反应的指标 抗中性粒细胞核周抗体 pANCA pANCA在AIH约90 为阳性 在隐源性慢性肝炎中 检测pANCA常常有助于AIH的诊断 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标 其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确 Autoantibodiesinautoimmunehepatitis 界面炎 与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞的坏死 称为界面性肝炎或碎屑样坏死 界面性肝炎对于AIH的诊断具有特征性而非特异性 它同样存在于其他慢性肝病 如病毒或药物
15、导致的慢性肝炎 甚至胆汁淤积性肝病PBC中也可见界面性肝炎 和淋巴细胞 浆细胞侵润 局限于界板处的浆细胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎 是其病理学特征 进展时发展成桥状坏死 全小叶或多小叶坏死以及肝硬化SMA ANA阳性患者 69 肝硬化发生率较LKM 1阳性患者 38 为多儿童AIH 型中则可出现以小叶中央性坏死为突出表现免疫组化法显示肝组织浸润的细胞以CD4 T细胞为主 也有较多的CD8 T细胞和少数B细胞 浆细胞 巨噬细胞 NK细胞和K细胞 AIH的病理改变 AIH的治疗 药物治疗肝移植 AIH的治疗 药物治疗 强的松 强的松单一治疗开始剂量为2mg kg d 最大60mg 治疗2周
16、转氨酶正常后 4 8周内逐渐减量至能维持转氨酶正常的最小维持量5mg d 初期的6 8周内每周检查肝功能巯唑嘌呤 单一强的松治疗 肝功能不能维持正常 则需加用巯唑嘌呤 初始剂量0 5mg kg d 可增至最大剂量2mg kg d 转氨酶正常后 强的松逐渐减至维持量 巯唑嘌呤剂量不变治疗过程中肝功能持续正常1 2年 整个过程无复发 肝活检无活动性炎症可考虑停药观察 停药后复发率约60 80 2型更易复发 复发后可重复原方案治疗环孢菌素其它免疫抑制剂 布地奈德 他克莫司等 AIH的治疗 肝移植 对免疫抑制剂治疗无效或不能耐受的患者需要原位肝移植治疗 移植后生存率理想 5年生存率可83 92 10年生存率可达75 2年内自身抗体转阴 血高丙种球蛋白恢复正常 约有17 的患儿在肝移植后1年复发 尤其是免疫抑制治疗不正确患者 复发患者很少发展成为肝硬化或肝功能衰竭 儿童患者肝移植治疗经验不多 且较成人容易伴发溃疡性结肠炎 Andries等报道 可作为少数肝移植的术后并发症之一 增大环孢菌素或他克莫司剂量治疗无效 需类固醇和硫唑嘌呤治疗 2010年美国AIH指南针对儿童AIH的方案起始剂量 单用泼
