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1、2型糖尿病的口服降糖药治疗 健康者胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加 使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 第1时相 胰岛素峰值高而尖锐 持续时间仅数分钟第2时相 胰岛素曲线上升平缓 面积较大 维持数小时 24小时胰岛素分泌总量与健康者相似胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升 峰值降低 两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应 正常 葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 胰岛素
2、1相分泌从正常 大于正常 而逐渐转向降低消失 胰岛素分泌模式 800 6am 时间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 n 14 2型糖尿病患者 n 16 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 胰岛素分泌速率 pmol min 2型糖尿病治疗策略 CannesSymposium98 InsulinResistance Type2diabetesandMetformin 单药治疗可控制FPG 120mg dL HbA1C 7 继续 单药治疗不足以控制FPG 140mg dL HbA1C
3、8 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续 联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗 口服降糖药分类 OHA 非磺脲类胰岛素促分泌剂 苯甲酸衍生物 磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂非磺脲类药物 瑞格列奈磺脲类药物 格列吡嗪增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双呱胰岛素增敏剂 罗
4、格列酮葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 口服降糖药适应症 用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗 血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况 则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染 创伤或大手术妊娠使用口服降糖药 血糖控制不满意者 对口服降糖药的要求 1 安全 有效 2 副作用小 3 依从性佳 4 降低空腹血糖的同时 降低餐后血糖 5 降低HbA1C 6 无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点 1 个体化 2 随机性 3 选择病人的合理性 4 告之病人口服降糖药是非根治性 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 瑞格列奈 Repag
5、linide Novonorm 诺和龙 瑞格列奈的化学结构 化学名称 S 2乙氧基 4 2 3 甲基 1 2 1 吡啶基 苯基 丁烷基 胺基 2氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 去极化 K 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈的作用机理 ATP敏感的钾通道 电压依赖的钙离子通道 细胞膜 电位 Ca 2 ATP 胰岛素 葡萄糖 依赖钙离子的钾通道 代谢 蛋白质合成 胰岛素颗粒 细胞核 钠离子
6、通道 氯离子通道 3 瑞格列奈 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈药代动力学 服药后时间 分钟 0 100 200 瑞格列奈浓度 mg l 25 20 15 10 5 0 300 400 其特点 快速起效有效快速代谢控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h 瑞格列奈的作用 瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg 1998DiabetesCare 21 瑞格列奈 降低餐后血糖5 7mmol 瑞格列奈 降低空腹血糖4 1mmol l瑞格列奈 降低HbA1c1 8 2 5 2 1 5 1 0 5 0 HbA1c 二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪 a糖
7、苷酶抑制剂 曲格列酮 各种药物对HbA1c的影响 PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration FDA 瑞格列奈无肾毒性作用 此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活性物 肝损害者血浆药物浓度升高92 经粪胆途径排出 无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在 肾功能不全 的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 磺脲类分类 第一代磺脲类甲磺丁脲 tolbutamide 氯磺丙脲 chlorpropamide
8、 第二代磺脲类格列苯脲 glibenclamide 格列奇特 gliclazide 格列吡嗪 glipizide 格列喹酮 gliquidone 第三代磺脲类格列美脲 glimepiride 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K 通道 使膜电位改变开启Ca 通道 细胞内Ca 升高 促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物药代动力学 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 1 作用强 降糖作用是D860的200倍 达美康的20倍 2 作用时间长 口服后2 6小时达血浆高峰
9、浓度 半寿期10 16小时 因药物与胰岛 细胞结合 缓慢释放 作用时间可持续24小时 被称为第二代SU中的长效制剂 3 优降糖吸收后主要在肝脏代谢 代谢产物无活性 并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄 二种途径各占50 肾功不全者长期服用可发生血中积蓄 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 注意事项1 因效果好 作用时间长 故易引起低血糖 低血糖多严重 顽固 难以纠正 特别是60岁以上的老年人 2 从小剂量开始使用 逐渐加量 3 当使用优降糖失效后 应改用胰岛素 若改用其它磺脲类不会更有效 4 预防微血管病变不如达美康 纠正脂代谢紊乱不如美吡达 格列齐特 Gliclazide 达美康 1
10、 通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用 使肝葡萄糖的生成降低 外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加 从而减轻胰岛素抵抗 增加胰岛素敏感性 2 达美康能清除自由基 增加超氧化歧化酶活性 降低脂质过氧化物 减少血小板凝聚 改善血管壁中纤溶酶的活性 血液粘滞度降低 有效对抗微血栓形成 预防及延缓微血管并发症的进程 3 有效降低甘油三脂 胆固醇和游离脂肪酸含量 改善糖尿病者脂肪代谢紊乱 降低大血管病变危险性 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 1优点是药物主要在肝胆系统排泄 仅5 从肾脏排泄 因此轻重度肾功能损害者也可服用 药物在糖尿病肾病时几乎100 从肝胆系统排出 而且长期使用
11、可使尿蛋白减少 对已有肾动脉硬化 肾功能受损的老年患者尤为适用 2糖适平作用平和 极少发生低血糖 即使发生低血糖程度也较轻 2020 5 28 31 格列吡嗪 Glipizide 美吡哒 优达灵 短效吸收迅速 完全 为SU中速效 短效制剂 降血糖作用较明显 较少引起严重低血糖 可促进餐后胰岛素的快速释放 常用量每日5 20mg 分早晚餐前二次服用 2020 5 28 32 格列吡嗪控释片 GlipizideXL 瑞易宁 为按特殊的胃肠道系统 GITS 设计的控释制剂 日服一次 可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平 不必餐前半小时服药 每天早餐时服一次即可 每餐后可有血胰岛素峰值出现 可增加胰
12、岛素的敏感性 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优 2020 5 28 33 新一代磺酰脲类 Glimepiride 亚美利 与优降糖相比 降血糖作用快且持久 促胰岛素释放的作用更快血浆半衰期9小时 每日用药一次即可临床用于2型糖尿病 每日1mg 4mg 8mg FBG PBG HbA1C皆明显改善仅有轻度低血糖反应 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长 导致永久性神经损害可能的心血管不良反应 有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道 妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 磺脲类药物继发性失效 磺脲类药物继发
13、性失效是指开始控制有效 但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象 该现象的发生率每年为5 10 其原因是由于胰岛B细胞功能持续衰退所致 还可能是体内磺脲类受体的敏感性降低造成 对继发性失效的处理可用联合治疗方案 在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药 或于睡前加中效胰岛素 另外 也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间 使患者自身胰岛B细胞休养一段时间 待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能 2020 5 28 36 磺酰脲类继发性失效的原因 1 糖尿病治疗上的原因病人未遵医嘱按时按量服药饮食控制放松 进食量增多体育锻炼减少磺脲药剂量不足 磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效
14、 但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象 该现象的发生率每年为5 10 2020 5 28 37 磺酰脲类继发性失效的原因 2 病人出现如下夹杂情况 同时发生其他疾病发生了某种应激状态 精神刺激 焦虑 病人使用了可加重糖尿病的药物 抑制剂胰岛素分泌或效应的药物 糖皮质激素 雌激素 噻唑类利尿剂 襻利尿剂 阻滞剂 加速SU代谢的药物 巴比妥类 利福平 2020 5 28 38 磺酰脲类继发性失效的原因 3 高血糖的毒性作用 胰岛素分泌障碍 胰岛素敏感性降低 糖尿病本身的发展 细胞分泌胰岛素缺陷加重胰岛素抵抗加重 2020 5 28 39 磺酰脲类安全性及副作用的处理 磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱
15、发因素如下 进餐延迟体力活动加剧 尤其二者兼有药物剂量过大 尤其长效制剂 如优降糖低血糖一般不严重 进食大多可缓解年老体弱 长效制剂用量偏大 对成年人的一般剂量对老年人即可过量 可发生严重低血糖 甚至死亡 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 2020 5 28 41 二甲双胍降血糖作用机理 Metformin降糖片美迪康迪化糖锭格华止 增强机体对胰岛素的敏感性 加强外周组织 肌 对葡萄糖的摄取 抑制肝内糖异生 减少肝葡萄糖输出 减少肠道葡萄糖吸收 不刺激胰岛素分泌 增加纤溶作用 抑制纤溶激活物抑制物 PAI 单独应用不引起低血糖 20
16、20 5 28 42 二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖 降低HbA1c 1 2 与磺脲类效果相近 降低极低密度脂蛋白 VLDL 甘油三酯 稍降低低密度脂蛋白 LDL 胆固醇 升高HDL胆固醇 不增加体重 可伴体重轻度降低 可能与其轻微降低食欲作用有关 2020 5 28 43 二甲双胍副作用 最常见的为消化道反应腹泻 恶心 呕吐 腹胀 厌食 最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退 老年人等情况应加警惕 双胍类药物的药代动力学 摄取6小时内 从小肠吸收达峰时间为1 2小时半衰期为4 8小时从肾脏中清除 2020 5 28 45 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量 每次250mg日服2 3次 餐中服告知病人有可能出现消化道反应 经一段时间有可能减轻 消失 按需逐渐调整剂量 每日以2000mg为度 老年人减量 2020 5 28 46 二甲双胍禁忌症 对此药呈过敏反应 肾功能减退 血清肌酐 1 4mg dl 急性 慢性酸中毒 心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒倾向 妊娠 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类thi
