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1、类风湿关节炎诊治进展 王春 主要内容 1 概述2 RA的病因 发病机制及新发现3 RA的临床表现及各项检查4 诊断标准5 鉴别诊断6 治疗及指南更新 概述 1 RA是一种以对称性 侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症性自身免疫性疾病 呈慢性进展性 滑膜炎症可导致软骨破坏和骨质侵蚀 导致关节破坏 最终关节畸形和功能丧失 2 患病率为0 8 女性约为男性的3倍 患病率随年龄增长而增加 3 家系研究表明RA具有遗传易感性 HLA DR4是RA的主要遗传风险因素 RA的发病与哪些发病因素有关 一项关于吸烟对RA的影响的研究表明 吸烟合并类风湿关节炎患者抗CCP抗体及RF的阳性率高于不吸烟合并类风湿关节炎患者
2、 且与吸烟量呈正相关 吸烟的类风湿关节炎患者较不吸烟的类风湿关节炎患者关节肿胀数 压痛数 畸形数 DAS28评分 疾病总体评分 VAS 及急性时相反应物 ESR CRP 均高于对照组 新近研究发现 患者家族聚集性不受性别的影响 吸烟及超重与关节炎的发生显著相关 对有吸烟史并且超重的人随访到27个月时 关节炎的风险由28 增加至60 中等量饮酒可减低RA的患病风险 但在男性患者中 未发现饮酒与疾病活动性的相关性 发病机制 1 发病机制示意图 T细胞活化 2 细胞因子滑膜中T细胞 CD4 T细胞 活化和巨噬细胞活化 B细胞 树突细胞 血管内皮细胞均可作为APC 可产生大量细胞因子 参于炎症反应 如
3、 TNF 促使滑膜处于慢性炎症状态 破坏关节软骨和骨 造成关节畸形 IL 1 IL 6 引起全身症状 如低热 乏力 也是造成CRP和ESR升高的主要因素 3 细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡 使滑膜炎症持续存在 病理 1 滑膜炎 基本病理改变 1 急性期 渗出性和细胞侵润性 间质有水肿和中性粒侵润 2 慢性期 滑膜肥厚 形成许多绒毛样突起 绒毛又称血管翳有很强的破坏性 是造成关节破坏的病理基础 它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质 2 血管炎 可发生在关节外的任何组织 它累及中 小动脉和 或 静脉 管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞 病理 3 类风湿结节是血管炎的一种表现 结节中心为纤维素
4、样坏死组织 周围有上皮样细胞浸润 外被以肉芽组织 肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞 临床表现 前驱症状 乏力 全身不适 低热 体重下降 食欲下降 偶有肌肉酸痛起病缓慢 隐匿 少数急剧 呈慢性病程 反复发作关节炎特点 主要累及小关节 尤其是手的对称性多关节炎 关节表现 1 晨僵常长达1h以上 2 肿胀 疼痛与压痛对称性 持续性 常见腕 掌指关节 近端指间关节 足趾 踝 膝 肘 肩等关节3 关节畸形最常见腕和肘关节强直 掌指关节的半脱位 手指向尺侧偏斜和呈 天鹅颈 样及钮孔花样表现 4 特殊关节受累 颈椎 颞颌关节 胸锁和肩锁关节也可受累 并伴活动受限 髋关节受累少见 5 关节功能障碍重症患者
5、关节呈纤维性或骨性强直 并因关节周围肌肉萎缩 痉挛失去关节功能 致使生活不能理 关节功能状态分级 级 能照常进行日常生活和各项工作 级 可进行一般的日常活动和某种职业工作 但参与其他项目活动受限 级 可进行一般的日常活动 但参与某种职业工作或其他项目活动受限 级 日常生活的自理和参与工作的能力均受限 关节外表现 1 类风湿结节提示RA病情活动2 类风湿血管炎可出现在任何系统 3 肺损害 肺间质病变30 肺结节样改变 胸膜炎 关节外表现 4 心脏损害心包炎5 胃肠道表现上腹痛 恶心 黑便等 应注意抗风湿药物的损伤6 肾损害很少累及肾 7 神经病变脊髓受压 由颈椎骨突关节 腕管综合征 正中神经在腕
6、关节处受压引起 多发性神经炎 小血管炎的缺血性病变引起 关节外表现 8 血液系统病变贫血 白细胞减少 血小板增多或减少9 Fetly综合征 Fetlysyndrome RA伴有脾大 中性粒细胞减少等10 干燥综合征 Sj gren ssyndrome SS 约30 40 RA患者有继发性SS 表现为干燥性角结膜炎和口干燥征 实验室检查及其他检查 血常规 活动期轻至中度贫血 ESR CRP 观察疾病活动性和严重性的指标 活动期血沉增快 CRP升高 缓解后下降 血清免疫球蛋白IgG IgM IgA可升高 血清补体水平多数正常或轻度升高 自身抗体检查 1 RF活动期阳性率达70 数量 滴度 与RA活
7、动性和严重性成正比 RF阳性也可见于多种结缔组织病等 2 抗角蛋白抗体谱 1 抗核周因子 APF 抗体 2 抗角蛋白抗体 AKA 3 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体 AFA 4 抗环瓜氨酸肽抗体 抗CCP RF相关的自身抗体 名称阳性率 特异性 RF60 7086AKA44 7390APF48 6692AFA47 6993anti CCP47 8296 其他免疫学检查 免疫复合物 IC 70 患者血清中出现各种类型的免疫复合物 尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体 complement C 急性期和活动期 患者血清补体升高 伴有血管炎者可出现低补体血症 影像学检查 关节X线检查 关节病变的分期I期关节
8、端的骨质疏松 II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄 期关节面出现虫凿样破坏性改变 期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT 可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI 可以显示关节软组织早期病变ECT 可显示全身骨骼及关节情况 诊断标准 2010年ACR EULAR关于RA的诊断 分类 标准 项目分值 1 关节受累 0 5 1个大关节0 2 10小关节1 1 3个小关节 伴或不伴大关节受累 2 4 10个小关节 伴或不伴大关节受累 3 10个关节 至少一个小关节受累 5 2 血清学 确诊至少需要一条 0 3 F和ACPA均为阴性0 F和 或ACPA低滴度阳性2 F和 或ACPA高滴度阳性3
9、 3 急性时相反应物 确诊至少需要一条 0 1 C P和ES 均正常0 C P和ES 异常1 4 症状持续时间 0 1 6周0 6周1适用人群 至少有一关节明确表现为滑膜炎 肿胀 滑膜炎无法用其他疾病解释 6分可诊断为 A 活动性判断疲劳的严重性 晨僵持续的时间 关节疼痛和肿胀的程度 关节压痛和肿胀的数目 关节功能受限程度 以及急性炎症指标 如ES C P和血小板 等 缓解标准 晨僵时间低于15min 无疲劳感 无关节痛 活动时无关节痛或关节无压痛 无关节或腱鞘肿胀 ES 魏氏法 女性 30mm 1h 男性20mm 1h 符合5条或5条以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解 有活动性血管炎 心包
10、炎 胸膜炎 肌炎和近期无原因的体重下降或发热 则不能认为缓解 鉴别诊断 强直性脊柱炎 ankylosingspondylitis AS 主要侵犯脊柱但周围关节也可受累 男性多见 主要侵犯骶髂关节及脊柱 与遗传基因HLA B27有关 90 95 的患者RF为阴性 银屑病关节炎 psoriaticarthritis PA 银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主 也可出现关节畸形 但 F阴性 且伴有银屑病的皮肤或指甲病变 骨关节炎 osteoarthritis OA 为退行性关节病 本病特点 发病年龄多在50岁以上 累及膝 髋等大的负重关节 关节疼痛活动后加重 经休息后明显减轻 血沉正常 RF阴性
11、 X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成 关节周围骨钙沉积 痛风 gout 结缔组织病所致的关节炎 如SS 系统性红斑狼疮 SLE 其他病因的关节炎 风湿性关节炎 反应性关节炎等 治疗 目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展 防止和减轻关节的破坏 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施 一般性治疗 药物治疗 外科手术治疗等 其中以药物治疗最为重要早期诊断 早期治疗是RA治疗的关键 药物治疗 一 非甾体抗炎药 NSAIDs 通过抑制环氧酶 COX 的作用 减少前列腺素合成 产生抗炎止痛作用 COX有两种同功酶 COX 1 COX 2 不良反应 胃肠道反应 水肿 血压升高 血细
12、胞减少 凝血障碍 肝肾损害等 注意事项 剂量个体化 只有在一种NSAIDs足量使用1 2周后无效才更改为另一种 不宜同时服用两种NSAIDs 老年人宜选择半衰期短的NSAIDs 对有溃疡病史的老年人 宜服用选择性COX 2抑制剂以减少胃肠道的不良反应 NSAIDs虽能减轻 A的症状 不能改变病程和预防关节破坏 故不要单用 长期用NSAIDs治疗 A 最佳选择是与DMA Ds联合应用 二 DMARDS 有减轻或阻止关节破坏的作用 可能保存关节的完整性和功能 临床症状的明显改善大约需1 6个月 故又称慢作用药 对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应立即开始用DMARDS治疗以阻止或减慢
13、关节进一步的破坏 从疗效和费用等考虑 首选甲氨蝶呤 MTX 并将其作为联合治疗的基本药物 如患者对MTX不能耐受 可改来氟米特或其他DMARDs A常用的DMA Ds药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应 个月 mg 甲氨蝶呤1 27 5 15 wpo im ivgtt柳氮磺吡啶1 21000每日2 3次po来氟米特1 210 20每日1次po羟氯喹2 4200每日1 2次po硫唑嘌呤2 350 150每日1次po 注意事项 每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用 故多采用每周1次给药 常见的不良反应有恶心 口炎 腹泻 脱发 皮疹 少数出现骨髓抑制 听力损害和肺间质变 故服药期间 应定期查血常规
14、和肝功能 一般服用4 8周后起效 从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应 使用方法 每日250 500mg开始 之后每向增加500mg 直至每日2 0g 如疗效不明显可增至每日3 0g 如4个月内无明显疗效应改变治疗方案 主要不良反应有恶心 呕吐 厌食 消化不良 腹痛 腹泻 皮疹 无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少 偶有白细胞 血小板减少 对磺胺过敏者禁用 服药期间应定期查血常规和肝功能 主要不良反应有腹泻 瘙痒 高血压 肝酶增高 皮疹 脱发和一过性白细胞下降等 由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增生 故二者合用有协同作用 服药期间应定期查血常规和肝功能 甲氨蝶呤柳氮磺吡啶来氟米特
15、起效慢 服用后3 4月疗效达高峰 有蓄积作用 易沉淀于视网膜的色素上皮细胞 引起视网膜变性而致失明 服药半年左右应查眼底 另外 为防止心肌损害 用药前后应查心电图 有窦房结功能不全 心率缓慢 传导阻滞等心脏病患者应禁用 其他不良反应有头晕 头疼 皮疹 瘙痒和耳鸣等 一般100mg d 维持量为50mg d 不良反应有脱发 皮疹 骨髓抑制 包括血小板减少 贫血 胃肠反应有恶心 呕吐 可有肝损害 胰腺炎 对精子 卵子有一定损伤 出现致畸 长期应用致癌 服药期间应定期查血常规和肝功能等 与其他免疫制剂相比 Cs的主要优点为无骨髓抑制作用 用于重症RA 常用剂量3 5mg kg 维持量是2 3mg k
16、g 主要不良反应有高血压 肝肾毒性 神经系统损害 继发感染 肿瘤以及胃肠道反应 齿龈增生 多毛等 羟氯喹硫唑嘌呤环孢素 SAARD联合用药 有建议不仅要早而且要联合用药 理由是关节软骨破坏在最初2年最明显 联合用药可根据药物毒性 作用机制及药代动力学特点 以求得最佳协同作用 SAARD联合应用的优点 1 因可能产生的协同作用 可使所用的药物剂量减少 药物毒性也降低 2 一个药可减少另一个药的毒性 如羟氯喹可减少甲氨蝶呤的肝脏损害作用 糖皮质激素 glucocorticoid GC 其剂量依病情严重程度而调整 小剂量糖皮质激素可缓解多数患者的症状 并作为DMA Ds起效前的 桥梁 作用或NSAIDs疗效不满意时的短期措施 用激素时应同时服用DMA Ds 激素治疗 A的原则是 不需用大剂量时则用小剂量 能短期使用者 不长期使用 并在治疗过程中 注意补充钙剂和维生素以防止骨质松 定期复查骨密度 植物药 1 雷公藤雷公藤多甙10mg 20mg tid 饭后服不良反应 性腺抑制 胃肠道反应 骨髓抑制 可逆性肝酶升高2 白勺总甙白勺总甙600mg bid tid不良反应 大便次数增多 轻度纳差等
