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1、以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略 于大伟 1 一 天然产物介绍二 优化策略三 天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展A药效的优化1官能团2构效关系3药效基团BADMET的优化1溶解性2细胞渗透性3化学 代谢稳定性4降低毒性5前药C化学可得性1解剖复杂的天然结构2减少手性中心3骨架迁越四 结论 于大伟 2 一 天然产物介绍 历史上 天然产物在人类对抗疾病中发挥着关键作用同时也是早期药物的主要来源 天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构 发现具有显著生物相关性的新的天然结构 识别出新的作用机理 从而可以开拓创新研究领域 天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主
2、要来源 黄花蒿 ArtemisiaannuaL 即中药 青蒿 于大伟 3 天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构 Henkel等首次调研了天然产物和合成物质在分子特性方面的的差异 然产物通常有较高的分子量 更少的氮 卤素 硫原子 更多的氧原子和SP3杂化或者桥头原子 天然产品的结构中通常还具有更多的环和手性中心天然产物比合成化合物一般表现出更高的结构多样性和生物相关性 青蒿素 于大伟 4 发现具有显著生物相关性的新的天然结构 识别出新的作用机理 从而可以开拓创新研究领域 强抗癌试剂紫杉醇 paclitaxel 1 就是一个优秀的例子 紫杉醇的发现 特别是以促进微管蛋白聚集为特点的其
3、新颖的作用机制的发现 是一个里程碑 同时开创了抗癌药物发现的新纪元 于大伟 5 天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主要来源 随着癌症分子药理学的研究进展 一大批达到特定治疗效果的潜在介入点的分子靶点涌现出来 引人注目的 靶向聚焦方式 target focusedapproaches 显示 天然产物对这些分子机制和靶点有很大影响 正像Cragg等人在其综述中阐明的一样 天然产物参与各种各样的分子靶点 包括参与细胞周期 基于天然产物的抗癌药物被发现为拥有多种作用机制的抗癌剂 这些抗癌药物的潜在的分子靶点包括但不限于微管蛋白 拓扑异构酶I和II 组蛋白去乙酰酶抑制剂 HDACs 蛋白激
4、酶热休克蛋白90 Hsp90 和蛋白酶体 结论 所有这些观察结果表明 天然产物仍然是抗癌药物研发的分子和机制多样性的重要来源 于大伟 6 二 优化策略 优化的目的优化的策略 于大伟 7 虽然天然产物在历史上一直是治疗药物的关键来源 但有时天然分子可能遭受 有效性不足 不可接受的药代动力学特性 不受欢迎的毒性 或者可怜的实用性 这都阻碍了其直接用于治疗 在1981至2010年期间 所有的被批准被属于新化学实体 NCEs 的小分子药物 只有36 是合成分子 而其他所有的都来源于天然产物 只有一小部分是天然产物本身 这些药物的绝大数 要么是天然产物衍生物要么是受天然产物的结构或药效团引发灵感的合成分
5、子 因此 天然产物经常充当模板并且经受结构优化以形成临床可用的结构 优化的目的 提高药效 改善吸收 分布 代谢 排泄和毒性 ADMET 属性 提高化学可得性 于大伟 8 优化的策略 天然先导化合物的优化策略可以在被分成三个渐进的层次 最简单的方法是直接对官能团的化学修饰 天然结构可以通过对官能团的置换或取代 环系的改变和电子等排取代等方式修饰 主要是靠经验和直觉 构效关系 SAR 的初步建立 以构效关系为指导的优化 主要应用于有显著生物相关性的天然先导化合物 天然产物的基本结构核心在这两种方式中通常未被改变 他们主要解决药效和ADMET问题 而很少改善天然分子的化学可得性 基于天然模板的以药效
6、基团为引导的分子设计 天然产物的核心结构可能会显著改变 现代合理药物设计技术 例如 基于结构的设计与骨架迁越 可以加速优化工作 从第二种方式中获得的SAR线索 可以促进药效基团的识别 这种方法经常试图解决与天然先导化合物的化学可得性有关的问题 以及产生新的具有知识产权的先导化合物 于大伟 9 三 天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展 A药效的优化1针对化学官能团的修饰2构效关系3药效基团BADMET的优化1溶解性2细胞渗透性3化学 代谢稳定性4降低毒性5前药C化学可得性的优化1解剖复杂的天然结构2减少手性中心3骨架迁越 于大伟 10 A药效的优化 药效的优化是传统生物活性天然产物的结构修饰
7、的主要目标 正如上面提到的 药效的优化过程涉及三个不同层次的化学修饰 1针对化学官能团的修饰 改善天然产物药效的最直截了当的方式是通过对化学官能团的适当修饰 基本原则是结构相似的化合物拥有相似的生物活性 实际上 早期抗癌药被分类为抗代谢物 通常是作为模拟内源性代谢物而产生 A核苷酸和核苷类似物就是特别的象征 氟尿嘧啶 Fluorouracil 2 是一种嘧啶类似物 通过电子等排性策略 尿嘧啶的氢原子被氟原子取代 不可逆的 抑制胸苷酸合成酶 thymidylatesynthase TS 用于癌症治疗 于大伟 11 B其他内源性物质 如叶酸和类固醇 也称甾体 也是早期癌症化学疗法的关键原型 氨甲蝶
8、呤 Methotrexate 9 是叶酸 Folicacid 78 类似物 抑制叶酸的代谢 是一种对抗各种癌症有效的化疗药物 二甲睾酮 Calusterone 10 和氟甲睾酮 fluoxymesterone 11 是睾丸激素类似物 作为促蛋白合成甾类 用于癌症的治疗 于大伟 12 除了内源性 天然产物 外源性天然先导化合物的优化也包括针对先导结构的官能团的各种化学修饰 额外的化学基团引入原始的天然结构 与高分子靶标产生附加的相互作用以提高药效 派生和取代 使原型分子更好结合靶点的直截了当的方式 电子等排性是改善药效的另一种方式 作为经典药物化学原则 生物电子等排性是结构优化的首要诉求 埃博霉
9、素B EpothiloneB 12 是从纤维素囊菌中分离出来的一种天然微管稳定剂 埃博霉素及其相关化合物展现出与紫杉醇 paclitaxel 1 类似的作用方式 激起了广泛的研究兴趣 伊沙匹隆 Ixabepilone 13 由化合物12发展而来 通过将酯基的氧原子替换为氮原子 这一电子等排置换使化合物13比化合物12具有更好的抗酯酶性能 在体外和体内伊沙匹隆是最有效的埃博霉素 它在2007年被FDA批准用于治疗体外和体内治疗转移性或局部晚期乳腺癌 此外 由于化学结构比紫杉醇简单 埃博霉素具有更好的化学修饰与优化潜力 至2010年 已有六种埃博霉素类化合物进入了临床试验 大量的临床研究结果显示出
10、该类化合物有极大的药用价值 于大伟 13 派生天然产物的官能团也是常用的改善药物功效的常用策略 西罗莫司 sirolimus 16 也被称为雷帕霉素 rapamycin 一个天然的大环内酯物 作为免疫抑制剂药物用于防止器官移植排斥 与紫杉醇的案例类似 雷帕霉素的发现 导致了一个新颖的作用机制的披露 mTOR抑制剂 因此开创了药物发现的一个新时代 作为mTOR抑制剂的原型结构 雷帕霉素后来被确认为具有抗癌活性 然而 由于其水溶解度低 化学稳定性差而阻碍了化合物16用于癌症治疗的应用 为癌症治疗提供更好的解决方案 利用结构上的羟基 研发化合物16的新类似物 于大伟 14 西罗莫司脂化物 Temsi
11、rolimus 17 是化合物16的酯衍生物 是16的一个前药 是第一个批准的用于癌症治疗的mTOR抑制剂 依维莫司 Everolimus 18 化合物16的醚衍生物 用于晚期肾癌的免疫抑制剂和癌症治疗 相比于化合物16 18显示出更大的溶解度和更好的药代动力学特征 从而作为口服抗癌药物上市 地磷莫司 Ridaforolimus 19 原名为雷帕霉素 deforolimus 化合物16的亚膦酸盐 作为mTOR抑制剂 是一种在2005年被批准用于治疗骨肉瘤的罕见药 orphandrug 它是拥有良好药代动力学属性的 化合物16的非前药类似物 于大伟 15 添加或改变天然分子的官能团 可以提高其与
12、高分子靶标的相互作用并增加效能 发现和发展嘌呤衍生物与细胞周期蛋白依赖性激酶 cyclin dependentkinase CDK 抑制剂 阐述了这个策略的功效 植物激素 异戊烯腺嘌呤 玉米素 和其他嘌呤衍生物 6 二甲氨基嘌呤 是第一个被确认的弱CDK1抑制剂 细胞周期蛋白B cyclinB 这引起了广泛提高药效的医药工作 奥罗莫星 Olomoucine 22 被认为是具有独特选择性的CDK抑制剂 然而 实际上其抗CDKs仍然相对较弱 最好的IC50值只有微摩尔的水平 通过在分子中加入额外的取代烷基 成功改善了药效 R 核抑制剂 R roscovitine 23 被证明是强效的CDK抑制剂
13、目前正在临床试验治疗各种癌症 于大伟 16 另一个更进一步的CDK抑制剂的天然产物衍生物是夫拉平度 flavopiridol 是一种黄酮类抗肿瘤药 24 这个半合成的黄酮来自于罗希吐碱 rohitukine 25 是1979年从一种印度土著植物首次分离出来的天然色原烷生物碱 对化合物25的构效研究导致了24的发现 24被认为是具有广谱性的强效CDK抑制剂 通过将色原酮骨架上的一个甲基变为大位阻的邻氯苯环 夫拉平度比母体能更好的适应CDK抑制剂的ATP结合位点 ATP bindingsite 因此它的效能得到了显著地增强 夫拉平度随后成为首个进入临床试验的CDK抑制剂 它也是第一针对CDK的临床
14、药物 于大伟 17 K 252a 26 是一个与十字花碱 20 相关的吲哚并咔唑结构化合物 它是从微生物来源 microbialorigin 分离得到的 是一种强效的蛋白激酶C抑制剂 proteinkinaseC PKC 来他替尼 Lestaurtinib 又名CEP 701 27 将化合物26的甲酯还原为羟甲基 是化合物26的类似物 据报道这个类似物 抑制其他激酶中的fms样酪氨酸激酶3 FLT 3 它被批准为治疗急性髓系白血病 acutemyeloidleukemia AML 和费城阴性经典骨髓增殖性疾病 Philadelphia negativeclassicmyeloprolifera
15、tivediseases 的罕见药 于大伟 18 作为具有广泛生物活性的天然产物家族 黄酮类化合物引起了强烈的研究兴趣 异黄酮 isoflavone 28 是一种来源于大豆的食品和膳食补充剂的主要组成部分 苯妥帝尔 Phenoxodiol 29 和化合物28的合成类似物 化合物28中的4氢 色满 4 酮改为2氢 色满 2H 苯并吡喃 苯妥帝尔展现出强烈的抗肿瘤活性 尽管它的作用机制还有待阐明 化合物29已经展开了密集的临床研究 Triphendiol 30 是化合物29的另一个衍生物 化合物29中的色满骨架被对甲氧基苯基和2氢 色满组合骨架替代 Triphendiol具有优越的抗癌活性 特别是
16、对胰腺癌和胆管癌 在2008年被批准用于治疗一些实体瘤 于大伟 19 隐陡头菌素S IlludinS 31 是一种存在于奥尔类脐菇属蘑菇 mushroomsofthegenusOmphalotus 中的一种倍半萜烯毒素 它属于倍半萜烯家族的隐陡头菌素 通常都是剧毒 因此其本身不适合临床应用 对隐陡头菌素的构效研究导致伊洛福芬 irofulven 32 的发现 作为化合物31的衍生物 伊洛福芬拥有改善的治疗指数 improvedtherapeuticindex 伊洛福芬是一种DNA 烷化剂 拥有独特的作用机制 它干扰DNA复制和目标恶性肿瘤细胞尤其是快速区分恶性细胞 伊洛福芬已被批准为治疗肾细胞癌和卵巢癌的临床药物 于大伟 20 烟曲霉素 Fumagillin 33 分离自烟曲霉菌的微生物 后来标识为甲硫氨酸氨肽酶2 methionineaminopeptidase2 MetAP2 抑制剂 因此化合物33及其衍生物 被研究作为治疗癌症的血管生成抑制剂 Beloranib 34 CDK 732 和PPI 2458 35 是化合物33的半合成衍生物 替换了化合物33中的四双链酸 这些化合物被
