肿瘤转移的分子生物学基础

《肿瘤转移的分子生物学基础》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤转移的分子生物学基础（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、肿瘤转移的分子生物学基础 肿瘤转移的分子生物学基础 肿瘤转移的分子生物学基础肿瘤转移的分子生物学基础 中山大学基础医学院生物化学教研室 中山大学基础医学院生物化学教研室 中山大学基础医学院生物化学教研室中山大学基础医学院生物化学教研室 前 前 前 前 言 言 言言 肿瘤播散是恶性肿瘤的生物学特征之 肿瘤播散是恶性肿瘤的生物学特征之 一一 严重影响肿瘤患者的治疗和预后 严重影响肿瘤患者的治疗和预后 一一 一一 肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移是多步骤 肿瘤转移是多步骤 多因素的复杂过 多因素的复杂过 程程 是多阶梯瀑布过程 是多阶梯瀑布过程

2、一 原发瘤增殖和扩展 一 原发瘤增殖和扩展 一 原发瘤增殖和扩展 一 原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加 增殖导致肿瘤内部压力增加 接触抑制丧失 接触抑制丧失 增殖增殖只是只是肿瘤细胞转移的基础肿瘤细胞转移的基础 二 肿瘤血管的形成 二 肿瘤血管的形成 二 肿瘤血管的形成 二 肿瘤血管的形成 肿瘤超过肿瘤超过1 2mm时时 新生血管形成是维 新生血管形成是维 持其生长所必需持其生长所必需 宿主毛细血管网进入肿瘤组织宿主毛细血管网进入肿瘤组织 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控 的结果的结果 三 肿瘤细胞脱落并进入基质 三 肿瘤细胞脱落并进入基质

3、三 肿瘤细胞脱落并进入基质 三 肿瘤细胞脱落并进入基质 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘 附力的下降有密切关系附力的下降有密切关系 恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞E 钙粘连素表达降低钙粘连素表达降低 癌细胞表面负电荷高 癌细胞表面负电荷高 与钙离子结合能力差 与钙离子结合能力差 以及桥粒发育不全也与之有关以及桥粒发育不全也与之有关 癌细胞可以产生多种水解癌细胞可以产生多种水解ECM的酶类的酶类 定向移动定向移动 migration 在癌细胞侵袭过程中 在癌细胞侵袭过程中 起重要作用起重要作用 细胞运动参与许多正常生命活动 细胞运动参与许多正常生命活动 肿

4、瘤细胞具有类似白细胞的运动方式肿瘤细胞具有类似白细胞的运动方式 四 进入脉管系统 四 进入脉管系统 四 进入脉管系统 四 进入脉管系统 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进 入循环系统提供条件 入循环系统提供条件 肿瘤组织的血管与正常血管差异显著 肿瘤组织的血管与正常血管差异显著 五 癌栓形成 五 癌栓形成 五 癌栓形成 五 癌栓形成 侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形 成小的癌栓才能成小的癌栓才能 抵抗易损因素 抵抗易损因素 六 肿瘤细胞锚定黏附 六 肿瘤细胞锚

5、定黏附 六 肿瘤细胞锚定黏附 六 肿瘤细胞锚定黏附 肿瘤细胞肿瘤细胞 血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面并锚定在内皮细胞表面 微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式 影响粘附的因素影响粘附的因素 碳氢类配子与选择素 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素与整合素 七 逸出循环系统 七 逸出循环系统 七 逸出循环系统 七 逸出循环系统 肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的

6、移行 八 转移后结局 八 转移后结局 八 转移后结局八 转移后结局 侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移长大才真正完成了转移 转移后生长 转移后生长 转移之转移 转移之转移 转移的休眠转移的休眠 黑色素瘤 乳腺癌切除后多年后的复发黑色素瘤 乳腺癌切除后多年后的复发 处于处于G 0 期期 逃避机体杀伤作用 逃避机体杀伤作用 分裂和死亡处于动态平 分裂和死亡处于动态平 衡衡 肿瘤血管形成缺如肿瘤血管形成缺如 正常的机体免疫功能状态 正常的机体免疫功能状态 二二 二二 肿瘤转移的分子生物学基础 肿瘤转移的分子生物学基础 肿瘤转移的分子生

7、物学基础肿瘤转移的分子生物学基础 一 基因调控下的肿瘤转移 一 基因调控下的肿瘤转移 一 基因调控下的肿瘤转移一 基因调控下的肿瘤转移 肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关衡相关 不是所有的肿瘤都有转移表型不是所有的肿瘤都有转移表型 同种肿瘤细 同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样胞不同个体转移能力也不一样 促进肿瘤转移的基因 促进肿瘤转移的基因 促进肿瘤转移的基因 促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种与肿瘤转移相关的基因有很多种 但还没 但还没 有严格意义上的转移基因 有严格意义上的转移基因 ras基因基因 基本生物学特性基本生

8、物学特性 效应蛋白效应蛋白 IV型胶原酶 IV型胶原酶 组织蛋白酶和与细胞 组织蛋白酶和与细胞 运动相关的细胞因子运动相关的细胞因子 CD44v 肿瘤转移促进基因肿瘤转移促进基因 CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 是广泛分布跨膜糖蛋白分子 能与细胞外基质中透明 能与细胞外基质中透明 质酸 血管内皮细胞的粘附 质酸 血管内皮细胞的粘附 其正常功能是作为受体识别透明质酸其正常功能是作为受体识别透明质酸 HA 和胶原蛋白 和胶原蛋白 等 等 主要参与细胞 主要参与细胞 细胞 细胞细胞 细胞 基质之间的特异性粘 基质之间的特异性粘 连过程 连过程 CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞高表达的癌细

9、胞可能获得淋巴细胞 伪装伪装 逃避人 逃避人 体免疫系统的识别和杀伤 更易进入淋巴结体免疫系统的识别和杀伤 更易进入淋巴结 形成转移 形成转移 可促进可促进ras基因表达基因表达 抑制肿瘤转移基因 抑制肿瘤转移基因 抑制肿瘤转移基因 抑制肿瘤转移基因 抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究 抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究 领域领域 nm23基因基因 肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因 产物为NDPK 核苷酸二磷酸激酶 产物为NDPK 核苷酸二磷酸激酶 生成ATP以外的 生成ATP以外的 三磷酸核苷 三磷酸核苷 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移

10、提供 提供 GTP而调节微管的聚合与解聚 GTP而调节微管的聚合与解聚 能与G蛋白结合 本身也具有G蛋白的某些特性能与G蛋白结合 本身也具有G蛋白的某些特性 可 可 能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移 TIMP 金属蛋白酶组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂 参与基质胶原酶的代谢 使其失活 参与基质胶原酶的代谢 使其失活 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段 还具有抑制血管增生的作用 还具有抑制血管增生的作用 Kiss 1基因基因 编码产物为G蛋白偶联受体的内源 编码产物为G蛋白偶联受体的内源 性配体 能使胞内Ca 性配体

11、能使胞内Ca 2 2 浓度增加 同时能明显抑 浓度增加 同时能明显抑 制肿瘤细胞的迁移和侵袭 制肿瘤细胞的迁移和侵袭 二 粘附分子与肿瘤转移 二 粘附分子与肿瘤转移 二 粘附分子与肿瘤转移二 粘附分子与肿瘤转移 粘附因子是一类介导细胞与细胞 粘附因子是一类介导细胞与细胞 细胞与 细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 粘附解聚 两个方面 粘附解聚 两个方面 细胞与细胞间的粘附细胞与细胞间的粘附 同源细胞间的粘附 E 同源细胞间的粘附 E 钙粘连素钙粘连素 在肿瘤转 在肿瘤转 移的

12、某些环节上发挥重要作用 移的某些环节上发挥重要作用 异源细胞间的粘附 异源细胞间的粘附 选择素选择素 肿瘤细胞与血 肿瘤细胞与血 小板 内皮细胞和基质细胞的结合 小板 内皮细胞和基质细胞的结合 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附 细胞外基质细胞外基质 肿瘤细胞主要通过肿瘤细胞主要通过整合素整合素 integrin 受 integrin 受 体与细胞外基质结合体与细胞外基质结合 钙连接素钙连接素 cadherin 是跨膜糖蛋白家族 主要介导同源细胞间的连 是跨膜糖蛋白家族 主要介导同源细胞间的连 接 接 E型 分布于上皮细胞 负性调控肿瘤侵袭 E型 分布于上皮细胞 负性调控肿瘤侵袭 P

13、型 分布于上皮组织和胎盘的基底层 P型 分布于上皮组织和胎盘的基底层 N型 N型 分布于神经组织和肌肉组织 分布于神经组织和肌肉组织 选择素选择素 selectin 该类粘附分子主要通过碳氢键连接该类粘附分子主要通过碳氢键连接 P型 肿瘤细胞与血小板的粘附结合 P型 肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型 肿瘤细胞与内皮细胞的结合 E型 肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型 存在于白细胞表面 白细胞与其他细胞结 L型 存在于白细胞表面 白细胞与其他细胞结 合 合 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成 以 以 及肿瘤细胞与特定脏器脉管

14、内皮的粘附结合都有选择素的参与 及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与 整合素整合素 integrin 一组细胞表面糖蛋白受体 配体为细胞外基质 一组细胞表面糖蛋白受体 配体为细胞外基质 ECM 成分 由 ECM 成分 由 和和 两个亚基组成两个亚基组成 主要功能是参与不同细胞间的粘附 介导细胞与 主要功能是参与不同细胞间的粘附 介导细胞与 ECM的结合等ECM的结合等 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附 通过信号转导 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附 通过信号转导 调控细胞骨架变形和能量代谢 诱导蛋白溶解酶 调控细胞骨架变形和能量代谢 诱导蛋白溶解酶 活化 启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡

15、 活化 启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡 免疫球蛋白类粘附分子免疫球蛋白类粘附分子 结构上具有同源性 主要参与细胞之间的粘附 结构上具有同源性 主要参与细胞之间的粘附 ICAM 1 内皮细胞粘附分子 1ICAM 1 内皮细胞粘附分子 1 ICAM 1从肿瘤细 ICAM 1从肿瘤细 胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后 可协 胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后 可协 助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视 助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视 杀伤效应 促使肿瘤发生转移杀伤效应 促使肿瘤发生转移 VCAM 1 血管细胞粘附分子 1 参与协助肿瘤 VCAM 1 血管细胞粘附分子

16、 1 参与协助肿瘤 逸出循环系统 进入继发脏器 逸出循环系统 进入继发脏器 NCAM 神经细胞粘附分子 它的功能为信息传 NCAM 神经细胞粘附分子 它的功能为信息传 导和调控细胞生长 其缺失可能导致细胞生长失 导和调控细胞生长 其缺失可能导致细胞生长失 控和高度转移倾向 控和高度转移倾向 三 血管生成与肿瘤转移 三 血管生成与肿瘤转移 三 血管生成与肿瘤转移 三 血管生成与肿瘤转移 肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基 础上延伸扩展形成的 础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成肿瘤本身能诱导血管的形成 血管新生包括以下步骤血管新生包括以下步骤 血管内皮基质膜溶解 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织内皮细胞向肿瘤组织迁移 迁移 内皮细胞在迁移前沿内皮细胞在迁移前沿增殖 增殖 内皮细胞管道化内皮细胞管道化 分支形成血管环 分支形成血管环 形成新的基底膜形成新的基底膜 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 子均 子均 衡作