第三章外周神经系统用药PPT课件

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1、第三章外周神经系统用药 PeripheralNervousSystemDrugs 外周神经系统概念 外周神经 传入神经 传出神经 自主神经 运动神经 骨骼肌终板 神经元 效应器 自主神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 交感神经节后纤维以去甲肾上腺素为递质 其余神经均以乙酰胆碱为神经递质 外周神经系统用药包括的内容 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药物 其中抗肾上腺素药归为循环系统用药 组胺为一种重要的 神经化学递质 发挥重要的生理作用 有三类受体 本章介绍组胺H1受体拮抗剂 抗变态反应 H2受体拮抗剂归为消化系统药物 H3受体更多与中枢有关 局麻药 局部阻断感觉神经冲动的发生和传导 归为此章

2、讨论 外周神经药物章节介绍 拟胆碱药CholinergicDrugs抗胆碱药AnticholinergicDrugs拟肾上腺素药AdrenergicDrugs组胺Hl受体拮抗剂HistamineHlReceptorAntagonists局部麻醉药LocalAnesthetics 外周神经系统介绍 传入神经和传出神经共同组成外周神经系统传出神经按末梢释放递质的不同分 胆碱能神经和肾上腺素能神经 胆碱能神经的递质为乙酰胆碱肾上腺素能神经的递质为去甲肾上腺素 第一节拟胆碱药CholinergicDrugs 躯体神经 交感神经节前神经元和全部副交感神经 化学递质均为乙酰胆碱 Acetylcholine

3、 Ach 拟胆碱药Cholinergicdrugs 能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物 也就是能激动胆碱受体的药物称拟胆碱药 乙酰胆碱 acetylcholine Ach 结构如下 乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经细胞内或末梢中进行 Ach的生物合成 丝胺酸脱羧酶 胆碱 N甲基转移酶 胆碱乙酰基转移酶 拟胆碱药分类 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不向 可分为胆碱受体激动剂 直接作用 乙酰胆碱酯酶抑制剂 间接作用 拟胆碱药作用图解 直接作用 乙酰胆碱 胆碱酯酶 拟胆碱药作用图示 间接作用 胆碱受体的分类M受体N受体 M受体对毒蕈碱Muscarine敏感 存在于副交

4、感神经节后纤维 N受体对胆碱能神经Nicotine敏感 存在于骨骼肌细胞膜上 Muscarine Nicotine 常见的胆碱受体激动剂药物 氯贝胆碱BethanecholChloride毛果芸香碱Pilocarpine 胆碱受体激动剂主要为M受体激动剂N受体激动剂仅为工具药 主要介绍药物 氯贝胆碱BethanecholChloride 化学名 氯化N N N 三甲基 2 氨基甲酰氧基 1 丙铵 CI 氯贝胆碱由乙酰胆碱衍生而来 乙酰胆碱的作用选择性不高 无临床实用价值 氯贝胆碱是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子 乙酰胆碱Acetycholine 氯贝胆碱BethanecholCh

5、loride 氯贝胆碱的应用 Bethanecholchloride为M胆碱受体激动剂 尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用无影响 不易被胆碱酯酶水解 作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀 尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 拟胆碱药的构效关系 N样作用为主 M样作用为主 毛果芸香碱Pilocarpine 化学名 3S cis 3 乙基 二氢 4 1 甲基 1H 5 咪唑基 甲基 2 3H 呋喃酮 Pilocarpine是芸香科植物毛果芸香 Pilocarpusjaborandi 叶子中分离出的一种生物碱 毛果芸香碱的药理作用 Pilocarpine具有M胆

6、碱受体激动作用 对汗腺 唾液腺的作用强大 造成瞳孔缩小 眼内压降低 临床上用于治疗原发性青光眼 Pilocarpine生物利用率低 改造结构成酯增加脂溶性 在眼组织酯酶作用下 定量转化为原药 原药 前药 胆碱受体激动剂的应用 M受体亚型较多 分布广 功能多样 但选择性不高 副作用多 很多选择性的M受体仍然在研究中 M受体激动剂主要应用有如下三个方面 1 青光眼的治疗 滴眼后能引起缩瞳 降低眼内压和调节痉挛等作用 2 阿而茨海默病 Alzheimer sdisease AD 的治疗 目前此类药物 M受体激动剂 是治疗AD和其它认知障碍的主要药物 AD是老年痴呆的主要原因 AD患者的认知减退归因于

7、大脑皮层胆碱能神经元的变性 该领域是新药研究的一个热点领域 3 重症肌无力的治疗 myastheniagravis 什么是青光眼 青光眼是一种发病迅速 危害性大 随时导致失明的常见疑难眼病 特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害 导致视神经萎缩 视野缩小 视力减退 失明只是时间的迟早而已 在急性发作期24 48小时即可完全失明 在我国发病率为0 21 1 64 致盲率为10 20 也就是说每100个盲人当中就有10 20个是因青光眼而失明的 青光眼从西医角度认为此病是不治之症 西医治疗措施只是缓解症状 暂时降低眼压 可能会掩盖病情 随时反复

8、发作导致失明 乙酰胆碱酯酶抑制剂 进入神经突触间隙的乙酰胆碱 会被乙酰胆碱酯酶 Acetylcholinesterase AChE 迅速催化水解 终结神经冲动的传递 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 从而延长并增强乙酰胆碱的作用 胆碱酯酶抑制剂属间接拟胆碱药 同样用于治疗重症肌无力 青光眼 和抗老年痴呆 溴新斯的明NeostigmineBromide 化学名 溴化N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵 乙酰胆碱 Neostigmine药理作用特点 Neostigmine属于可逆性胆碱酯酶抑制剂 临床常用NeostigmineBromide供口服 甲硫酸新斯的明 Neostigmine

9、Methylsulfate 供注射用 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 大剂量时可引起恶心 呕吐 腹泻 流泪 流涎等 可用阿托品对抗 Neostigmine结构特点 Neostigmine来源于毒扁豆碱的结构简化 芳环部分 季胺碱部分 氨甲酸酯 Neostigmine X Br CH3SO4 毒扁豆碱结构及特点 毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱 是临床上第一个抗胆碱酯酶药 曾在眼科使用多年 治疗青光眼 因作用选择性低 毒性较大 现已少用 与其它抗胆碱酯酶药不同的是其分子中不具有季铵离子 脂溶性较大 易于穿过血脑屏障 发挥中枢拟胆碱作用 毒扁豆碱Physostigmine 毒扁豆

10、碱的药理及发展 急诊时用其作为中枢抗胆碱药 如阿托品 三环抗抑郁药等 中毒的解毒剂 其对阿尔茨海默病的疗效正在观察中 由此药进行结构改造得到如下药物 溴化 3 羟基苯基三甲胺 苄吡溴铵 溴吡斯的明 针对于AD的一些药物 氨基吖啶类化合物他克林 Tactine 对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱 但对AD症状有明显改善 1993年成为美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物 他克林 Tactine 针对于AD的一些药物 多萘培齐 Donepezil 于1997年获美国FDA批准 成为第二个上市的用于治疗AD症的AChE抑制剂 因对AChE具有高度专一性 对外周神经系统产生的副作用较轻 也不引起肝毒

11、性 多萘培齐 Donepezil 商品名 安理申Aricept 卡巴拉汀 rivastigmine 第三个批准的治疗AD的AChE抑制剂药物 结构中为叔胺化合物 较易进入中枢神经系统 选择性作用中枢神经系统中的胆碱酯酶 并且对皮层和海马区胆碱酯酶的作用比其它脑部强 提高识别能力和记忆力 叔胺 植物成分药物 加兰他敏 加兰他敏 Galantamine 本是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱 具有抗AChE作用 临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症 进行性肌营养不良症及重症肌无力等 已使用多年 Galantamine易透过血脑屏障 能明显抑制大脑皮层AChE 在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆

12、症 加兰他敏Galantamine 石杉碱甲 huperzineA 我国从中草药千层塔中提取分离的一种高效 可逆和高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂 1996年批准用于治疗早老性痴呆症 优于他克林等 但资源有限 针对于AD的一些药物 美曲磷脂 Metrifonate 属于有机磷酸酯类 与其它AChE抑制剂不同的是 Metrifonate为一前体药物 它通过体内的非酶反应转化为活性物质敌敌畏 Dichlorvos DDVP 起到了AChE抑制剂缓释系统的作用 只需每周服药一次 美曲磷脂 Metrifonate AD疾病的流行性调查 目前全世界有2500万以上的老年性痴呆患者 老年痴呆目前在美国已成为第

13、四位主要死因 总人数在500万左右 约占全球此病患者的三分之一 此种疾病也是美国优先 多数国外调查资料显示 65岁及以上人群中 痴呆的患病率为5 10 随年龄增长 患病率迅速增长 到80岁 此比率就上升到15 到20 85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者 北京市的调查发现 每增长5 1岁 AD的发病率可增长约1倍 到80岁时可达22 TheIndiscriminateDisease RitaHayworth丽塔 海沃思 SirWinstonChurchill PresidentRonaldReagan 远离痴呆健康生活 9 17中华老年痴呆日 是国际老年痴呆协会中国委员会于2004年在北京

14、确定的 我国老年痴呆症患者逾500万 北京至少有12万人 中华老年痴呆日 的主题活动 主要邀请全国老年病医疗中心的资深专家讲授有关老年人轻度认知障碍的相关知识 进行现场老年智能测试活动 可以对测试者的记忆力 智能进行可靠的评估 第二节抗胆碱药 AnticholinergicDrugs 抗胆碱药AnticholinergicDrugs 抗胆碱药对抗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 通常分为三类 M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂神经肌肉阻断剂 M胆碱受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 呈现抑制腺体 唾液腺 汗腺 胃液 分泌 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作

15、用 临床用于治疗消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体 稳定突触后膜 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 临床用于治疗重症高血压 神经肌肉阻断剂 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 临床上为麻醉辅助药 一 M受体拮抗剂 硫酸阿托品AtropineSulphate 羟甲基 苯乙基 8 甲基 8 氮杂双环 3 2 1 3 辛酯硫酸盐一水合物 同类生物碱药物有 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱Atropine Scopolamine Anisodamine A

16、nisodine 合成拮抗剂多数用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡 Anisodine樟柳碱 Anisodamine山莨菪碱 Atropine阿托品 Scopolamine东莨菪碱 四种天然中存在的茄科生物碱结构比较 阿托品结构特点 结构中具有莨菪烷 Tropane 骨架 莨菪醇结构中有三个手性碳 C1 C3 C5 因内消旋而无活性 莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象 分别为椅式和船式 由于船式能量稍高于椅式 故通常写成椅式 莨菪烷 阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯 为莨菪碱的外消旋体 因莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 阿托品的抗胆碱活性主要来自S 莨菪碱 虽然S 莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的Atropine强2倍 但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大 所以临床使用更安全也更易制备的外消旋体 阿托品结构特点 阿托品理化性质 1 碱性较强Kb 4 5 10 5 在水溶液中能使酚酞显红色 Atropine结构中酯键有弱酸性 近中性条件下较稳定pH3 5 4 0最稳定 碱性时易水解 生成莨菪醇和消旋莨菪酸 2 Vitali反应 为莨菪酸的专属反应 本品与发烟硝酸共热 产生硝基化