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1、细菌耐药性及其临床意义当前医院内外的新的耐药菌在不断出现,常导致治疗失败、并发症增多、感染复 发、住院时间延长、昂贵抗生素及其它 药物的使用增加等。耐药株还随着国际贸易及旅游业的高速发展而在全球蔓延。由于新抗生素的广泛使用,各个细 菌对抗生素的耐药谱不断在发生变化,特别是耐药性经常以多重耐药为特点,有时甚至找不到可治之药。在细菌耐药性日趋严重的情况下,作为临床医生非常有必要知道一些有关耐药菌的当前状况和治疗时的注意点。当前主要的耐药问题集中在以下 6 个方面。一、耐苯唑西林的葡萄球菌(MRS)耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的特点是它们都具有一外来基因 mecA,它负责编码青霉素结合蛋白(PBP2
2、a),PBP2a 占优势时,由于 -内酰胺类对它的亲和力低,使得 MRS 对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯、单环内酰胺类都耐药。而且 对其它类抗生素也降低了敏感性,如氨基糖甙类、 喹诺酮类、大环内酯类。对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌,如果它们确切是该患者感染中的病原菌,医生应该相信理 论和前人的经验:即 MRS 对所有头孢类和其它 -内酰胺类如阿莫西林/克拉维酸、替卡西林 /克拉维酸、 哌拉西林 /三唑巴坦、氨曲南和亚胺培南等临床治疗效果均不好,而不考虑这 些药物的体外药敏试验结果报告是否敏感。这是因为已知的耐甲氧西林葡萄球菌感染的绝大多数病例对 -内酰胺类药 治疗反应很差
3、,而且尚缺乏令人信服的临床数据来证实这些药物的临床效力。治疗 MRS 的有效抗生素不多,有万古霉素、 链 阳霉素、四环素类、SMZ/TMP、克林霉素,也可试用氟喹诺酮类和阿米卡星,但后两种美国食品与药物管理局(FDA) 未推荐。严重感染应联合用药,利福平是可以联 合应用的药物之一。但必须记住医院内的葡萄球菌,不论是否为 MRS 株, 95以上都产青霉素酶(TEM 型)。二、耐青霉素的肺炎链 球菌(PRP)出现耐青霉素及耐多种药的肺炎链球菌已成为全球性问题,它的耐药机制是由于青霉素结合蛋白的变化, 主要是 1a, 2x, 2b 基因的镶嵌式 结构。如果是高耐青霉素株(最小抑菌浓度即 MIC2 m
4、g/L),它常常也降低了对头孢菌素和其它类抗生素的敏感性(万古霉素除外)。所以根据经验治疗重症感染时,常需要启用头孢曲松或头孢噻肟,或还要联合万古霉素。到目前 为止肺炎链球菌还属于不产生 -内酰胺酶的菌株, 这一现象在微生物界实属少见。在医院内可以发生住院患者的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌感染,患者特 别是长期卧床或使用呼吸机的患者、老人、婴幼儿。病原菌可来自自身携 带或由医务人员、患者传播。正确取样、运输、保存分离是成功的先决条件;血平板应是高营养,应于 35 摄氏度含 5CO2 的空气中孵育,2024 小时后读结果。对于所有自脑脊液和血液分离的肺炎链球菌菌株,都应常规检测其青霉素和超广谱头孢菌
5、素(头孢噻肟和头孢曲松)的 MIC。一旦有足量的生长物就应立即进行试验,而不能等到苯唑西林筛选试验之后。非 -内酰胺类抗生素(如万古霉素和 氯霉素),可以用 纸片扩散法准确地测试。有些药物( 如,红霉素、四环素、TMP/SMZ)FDA 未批准用来治疗脑膜炎,对于分离自脑脊液的菌株,不应使用这些药物。我院的肺炎球菌对青霉素的耐药水平尚在低水平,而且它们对万古霉素高度敏感。对头孢曲松、头孢噻肟略有降低。13的低敏株对治疗威胁不大,中 轻度感染可以用大剂量青霉素,或用广谱头孢菌素类、广谱青霉素类治疗。我国的肺炎链球菌普遍对 SMZ/TMP、红霉素类、四环素类耐药率很高。不应作为经验治疗用药。三、耐万
6、古霉素的肠球菌(VRE )多重耐药的肠球菌发生的重要危险因素是近年来大量使用超广谱抗生素、万古霉素和口服万古霉素的结果。1青霉素/氨苄西林耐 药性:肠球菌 -内酰胺酶的产生很少,只有约 10。纸片药敏试验可以准确地检测出有低亲和力青霉素结合蛋白(PBPs)改变的菌株,但不能可靠地检出产 -内酰胺酶的菌株。对这些少见的产 -内酰胺酶的菌株最好用以 头孢硝噻吩为底物的直接 -内酰胺酶试验检测。但作药敏试验的菌株仅选自血液、 脑脊液等无菌部位分离的菌株。 肠球菌对青霉素/氨苄西林产生耐药性,主要是由于低 亲和力青霉素 结合蛋白(PBPs) 的产生和细胞膜渗透力的降低所至。2高水平氨基糖甙类耐药性:对
7、氨基糖甙类高水平耐药表明当青霉素(或糖肽类)联合氨基糖甙类抗生素治疗时,不会对该肠球菌菌株产生协同效果。特殊的高含量庆大霉素(每纸片120 g)或链霉素( 每纸片 300 g)的纸片可以用于筛选此类耐药性。抑菌圈为 6 mm 时表明耐药,抑菌圈直径10 mm 表明没有高水平耐药性。对抑菌圈直径在 79 mm 中介的菌株应使用稀释筛选试验进行检测。对庆大霉素以外的其他氨基糖甙类抗生素不必进行测试,因为它们对肠球菌的活性有交*,且都不如庆大霉素或链霉素。对分离自血液及脑脊液的肠球菌菌株,一定要常规筛选其高水平庆大霉素耐药性或链霉素耐药性。肠球菌对庆大霉素高水平耐药时,也 对阿米卡星、卡那霉素、奈替
8、米星和妥布霉素耐药。3万古霉素耐药性:要用纸片扩散法准确检测出耐万古霉素肠球菌,需要将平板孵育整整24 小时(而不是 1618 小时),在透射光下仔细观察抑菌圈内有无小菌落或薄菌膜生长。对于纸片扩散试验中介范围内的结果应通过测定万古霉素 MIC 进行确证。如果高耐青霉素类、高耐氨基糖甙类、高耐万古霉素肠球菌造成重症感染,如心内膜炎、脑膜炎、严重肺炎、败血症等,治 疗非常困难。 链阳霉素对粪肠球菌疗效很不好。可试用亚胺培南和氟喹诺酮类的联合治疗。但缺少临床验证,它还可以选择出更多的耐药株。四、产超广谱 -内酰胺酶的革兰阴性杆菌的检测超广谱 -内酰胺酶(ESBLs) 是最近发现的酶,由普通质粒介导
9、的 -内酰胺酶基因(TEM-1,TEM-2 和 SHV-1 等) 经超广谱抗生素用药的选择,突变后形成。现在已有近 200 种 内酰胺酶,它们中还包括对亚胺培南、四代头孢、-内酰胺酶抑制剂、头霉菌素的 ESBLs,只不过出现率还不很高。ESBLs 可使 临床分离的肺炎克雷伯菌、催 产克雷伯菌、大肠埃希菌以及少见的肠杆菌科中的其他几个属的菌株对头孢噻肟、头孢他啶、氨曲南、超广 谱青霉素类及结构相关的 -内 酰胺类药 物产生耐 药性,而这些菌株通常是 对超广谱 -内酰胺类敏感的。有些 ESBLs使细菌对 -内 酰胺类药物具有高度耐 药性,用纸片法很容易 检测为耐药或中介。而有的只表现为低水平耐药或
10、其耐药性只能被某一特殊 -内酰胺药物所测出。后者的分离株可能达不到现行的 NCCLS 耐药性折点,但临床上它们对 -内酰胺类药物治疗耐药。 当克雷伯菌属及大肠埃希菌的临床分离株对头孢泊肟、头孢他啶(22 mm)、氨曲南、头孢噻肟或头孢曲松产生的抑菌圈减小时,应怀疑存在 ESBLs。对产 ESBLs 的大肠杆菌、克雷伯菌引起的严重感染不要 试着用三代头孢、氨曲南治 疗,因为临床疗效不好。治疗用药可以选亚胺培南、 头霉菌素、头孢哌酮/ 舒巴坦、头孢吡肟、氟喹诺酮类、阿米卡星,以及合适的联合治疗。对于肠道内革兰阴性杆菌,如大肠埃希菌,由于 -内酰胺酶高产量或膜孔蛋白的改变,或产生了针对 -内酰胺酶抑
11、制 剂的酶,这几种情况都可能 对三代头孢的 -内酰胺酶抑制剂复合药有耐药性。我们还发现了耐头孢吡肟的大肠杆菌。外科医生们, 请你们记住,细菌的越来越复杂的耐药性的发生,最最重要的因素是:人类滥用抗生素而产生出来的。五、持续高产染色体 I 型 -内酰胺酶革兰阳性杆菌在我国持续高产染色体型 -内酰胺酶 (Amp C 酶) 主要见于肠杆菌属中的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、绿脓假单胞菌。严 重的问题是造成当前三代头孢氨曲南、-内酰胺酶抑制剂复合药耐药的 Amp C 染色体酶是经过突变后,成为持续高产染色体 I 型 -内酰胺酶。而且这种酶可以通过转座子越位到质粒上,传播开来,如 传到大肠杆
12、菌、克雷伯菌中。这时可称之为 Amp C 型 ESBLs 株幸好我国产此酶不多,低于国外报告。 头孢吡肟、亚胺培南、某些氟喹诺酮类和氨基糖甙类治疗效果很好。-内酰胺 酶试验:对于嗜血杆菌属、淋病奈瑟菌和卡他莫拉菌,快速 -内酰胺酶试验可以比纸片扩散药敏试验更快地提供临床相关的信息。它还是检测产 -内酰胺酶的肠球菌的唯一可靠的试验。-内酰胺 酶阳性结果可用于 预告以下几点:(1) 不要对肠杆菌科、假单胞菌属及其他需氧革蓝阴性杆菌进行此项试验,因为试验结果不能用来预测它们对常用 -内酰胺类抗生素的敏感性。(2)-内酰胺酶阳性的嗜血杆菌属、淋病奈瑟菌和卡他莫拉菌指示 对青霉素、氨苄西林和阿莫西林耐药
13、。(3)-内酰胺酶阳性的葡萄球菌和肠球菌指示对青霉素和乙酰氨基青霉素、 羧基青霉素和脲基青霉素耐药。(4)- 内酰胺酶试验结果阴性并不能排除由其他机制引起的耐药。六、多重耐药的绿脓假单胞菌、不 动杆菌、嗜麦芽窄食单孢菌这 3 个菌种在临床上的意义越来越大。它们很容易被细菌室错报。细菌室要准确的鉴定到种名,不能简单地报告非发酵菌,因 为这 3 个菌种有完全不同的耐药机制和不同的药敏谱。如嗜麦芽窄食单孢菌对于抗绿脓假单胞菌中的亚胺培南几乎 100耐药。用多西环素,SMZ/TMP,替卡西林/克拉维酸治疗优于氟喹诺酮类和头孢他啶。而 对于鲍曼不动杆菌,四代头孢远不如亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦的活性高,
14、它等效于三代 头孢的活性。细菌耐药性是人类在使用抗微生物药的长期过程中细菌对人类的反抗。这是单细胞生物很容易作到的延生本领。人类解决这一棘手的问题不外以下几点:(1)制造新的抗生素。(2)改造现有各类抗生素。(3)正确使用现有的抗生素。(4)改造和加强细菌室,增加高水平人才,使鉴定和药敏工作及时和准确。(5) 密切和临床联系,争取抗生素治疗能个体化。要系统地监测当地、本医院的 细菌种类和它们的药敏谱,在 电脑的帮助下定期快速、系统报告,使医生经验用药时,真有经验可循。对于临床医生来说,良好的基本功和技术固然是治愈疾病之本,而正确使用抗生素更是治愈疾病不可乎视的重要组成部分。临床医生要急不可待地更新有关抗生素发展的知识,以减少错误用药。