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1、阿尔茨海默病诊治指南及防治新策略 暨南大学附属广州市红十字会医院徐武华 一 关于痴呆领域常见的误区 它是一个病 它的发病率很低 至少是在农村它不重要它的病因和发病机制很单纯它很难诊断它很难治疗 关于痴呆领域常见误区的正确解读 它不是一个病 而是一组疾病或症候群 它是一种常见病 而且几乎没有国家 民族 城乡和性别之间的差异 它很重要 是生活质量的重要指标 也会引发其他疾病 它的病因和发病机制非常复杂 交叉 重叠 大量的未知区域等待我们探索 晚期诊断不难 早期诊断较难 早期治疗效果好 晚期诊断效果差 AD是一种年龄相关的常见病和高发病 年龄患病率65 74 3 75 84 18 7 85 47 美
2、国的流行病学资料 二 血管性疾病所致痴呆缺血性血管病所致痴呆多发梗死性痴呆关键部位脑梗死性痴呆大面积梗死性痴呆皮质下动脉硬化性白质脑病出血性血管病所致痴呆蛛网膜下腔出血所致痴呆亚急性慢性硬膜下血肿所致痴呆淀粉样变性脑血管病 一 变性病所致痴呆阿尔茨海默病额颞叶痴呆路易体痴呆帕金森病性痴呆亨廷顿病性痴呆 老年期痴呆防治指南 痴呆的分型 病因学分类1 痴呆的分型 病因学分类2 三 颅脑外伤性痴呆 四 感染相关性疾病所致痴呆多发性硬化性痴呆人类免疫缺陷病毒病 HIV 性痴呆克雅病性痴呆特异或非特异性感染所致痴呆神经梅毒性痴呆进行性多灶性白质脑病 五 物质中毒所致痴呆酒精中毒性痴呆一氧化碳中毒性痴呆重
3、金属中毒性痴呆有机溶剂中毒性痴呆其他物质所致痴呆 六 颅脑肿瘤性痴呆 七 代谢障碍性痴呆甲状腺功能减退性痴呆皮质醇增多症性痴呆维生素8 z缺乏性痴呆叶酸缺乏性痴呆硫胺缺乏性痴呆烟酸缺乏性痴呆脑缺氧性痴呆 八 其他原因正常压力脑积水性痴呆癫痫性痴呆系统性疾病所致痴呆 老年期痴呆防治指南 指南推荐 痴呆的鉴别诊断流程图 贾建平 等 中国痴呆与认知障碍诊治指南 北京 人民卫生出版社 2010 失语 失认 失用 失算等 淡漠 思维缓慢等 如舞蹈样动作 震颤 不自主运动 共济失调等 主要为抑郁 指南推荐的痴呆诊断工具 1 病史采集和体格检查 病史采集 病史的完整性和准确性对痴呆和CI的诊断极为重要 体格
4、检查 包括一般查体和神经系统查体 对痴呆的病因诊断和鉴别诊断具有重要的意义 同时能够明确患者伴发的其他疾病 贾建平 等 中国痴呆与认知障碍诊治指南 北京 人民卫生出版社 2010 总体认知功能评估 MMSE是国内外应用最广的筛查量表 它在识别正常老人和痴呆有较好的敏感度和特异度 但对识别正常老人和MCI MCI与痴呆作用有限 1级证据 MoCA在区分正常老人和MCI和轻度AD的敏感度分别为90 和100 同时对PDD的识别也优于MMSE 级证据 MoCA最大的缺陷是国内缺乏公认的年龄和文化程度校正常模和全国统一翻译的版本 痴呆诊断工具 2 认知评估 记忆力检查 记忆分为工作记忆 对信息暂时性的
5、加工储存 情景记忆 有关生活情景的实况记忆 语义记忆 对词语意义和一般知识的记忆 和内隐记忆 不需要有意识提取的技术和操作程序 抑郁患者可有反应迟钝 记忆力减退 易与痴呆混淆 词语延迟回忆有助于鉴别 1级证据 AD时由于海马 内侧颞叶萎缩而损害信息储存 在新的AD诊断指南中 情景记忆损害是诊断的核心症状 与AD相比 VaD DLB PDD记忆相对保留 而且主要累及信息的提取 线索提示和再认能提高记忆成绩 级证据 记忆力评估是痴呆诊断和鉴别诊断的重要环节 尽可能对所有患者进行记忆力评估 A级推荐 记忆力评估应该包括情节记忆和词义记忆 B级推荐 情景记忆模式 执行能力 是一个复杂的过程 涉及计划
6、启动 编序 运行 反馈 决策和判断 其核心成分包括抽象思维 工作记忆等 执行能力障碍常影响语言的流畅性 患者语量减少 刻板 思维固化 注意缺陷等 与前额皮质破坏有关 痴呆诊断工具 3 BPSD评估 精神行为症状的评估 behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia BPSD 按症群分为神经症性 情感性 精神病性 人格改变和谵妄 AD最常见为淡漠 激越 抑郁焦虑和易怒 而幻觉出现晚 级证据 人格改变和社会行为异常是FTD的最早 最突出的核心症状 级证据 反复生动而详细的视幻觉是DLB的核心诊断特征之一 有助于鉴别PD和非LB性PDS 级证据 视幻觉对区分
7、DLB和AD的特异度高达99 级证据 痴呆诊断工具 4 日常能力评估和共病评估 日常能力的评估 共病的评估 痴呆诊断工具的推荐 5 体液检查 血液和尿液生化检查的目的 发现存在的伴随疾病或并发症 发现潜在的危险因素 揭示痴呆的病因 迄今为止 尚无一项体液生化标志物能够用于AD以及其他类型痴呆的诊断 我们的研究显示 血浆A 变量在自然衰老过程中呈现年龄相关性变化 中年阶段是血浆A 变量开始变化的关键时期 9 XuWH etal PlasmaantibodiestoA 40andA 42inpatientswithAlzheimer sdiseaseandnormalcontrols BrainR
8、es 1219 169 179 脑脊液检查 A 总tau蛋白 P tau和14 3 3蛋白含量的检测有助于了解痴呆的病因 区分痴呆和非痴呆人群 级证据 并在一定程度上有助于鉴别不同类型的痴呆 级证据 指南推荐 当怀疑痴呆的病因为CNS炎症 血管炎或脱髓鞘疾病所致时 推荐进行CSF常规检查 包括压力 细胞计数 葡萄糖和蛋白定量和 或 蛋白电泳 专家共识 当拟诊AD时 推荐进行CSFT tau P tau和A 42检测 B级推荐 对快速进展的痴呆患者推荐进行CSF14 3 3蛋白检测 B级推荐 14 3 3蛋白对于诊断CJD意义重大 痴呆诊断工具 6 神经影像学检查 海马萎缩是AD早期标志 1级证
9、据 NAA水平下降和MI Cr以及Cho MI比值升高提示AD 级证据 痴呆诊断工具 7 基因检测 AD易感基因 贾建平 等 中国痴呆与认知障碍诊治指南 北京 人民卫生出版社 2010 LancetNeurol2007 6 734 746 AD的诊断标准 诊断修订的背景 1984年诊断标准的特异性欠佳 accuracy65 96 specificity23 88 对非AD痴呆认识的提高对AD表现认识深入早期干预的需要MCI概念的不确定性MCI与AD的关系AD的新的生物学标志物 新 诊断方案的特点 与1994年单纯凭借临床症状 神经心理 神经影像学证据作出AD诊断的方式不同 新标准纳入了近30年
10、的研究成果 临床表现 A 脑结构异常 B 分子影像学证据 D 生化改变 C 或确定的AD基因异常 E 目的 尽可能早在患者进入不可逆阶段之前 采取有效的干预措施 核心证据 早期情景记忆损害 A 患者本人或知情者反映一个逐步的进展性的记忆功能改变 至少持续6个月以上 往往与抑郁相关联照理者的观察更重要 objectivememoryperformance 注意个体前后的对比 prodromalAD 显著的 可被检测的情景记忆损害客观证据 延迟回忆 recalldeficitwithintrusions discriminatecontrol90 otherdementia80 鉴别 抑郁 生理衰
11、老 额颞痴呆 额叶皮质下型痴呆 神经心理学测试 自由回忆和提示回忆AD回忆受损极轻微的AD也有可检测的减退 支持点 结构影像学 MRI示内侧颞叶结构萎缩 B 出现率 AD 71 96 MCI 59 78 正常衰老 29 对于AD与对照组区别 定性分析海马萎缩海马薄扫或三维体积测定敏感性 特异性上调至85 异常的脑脊液生化学 C AD特异性生物学标志物 A 42 t tau p tauAD A 42 t tau p tau A 42 抑郁 inDLB FTD VaDt tau 抑郁 轻度增高 inDLB FTD 明显增高 CJD二者联合后 敏感性85 94 特异性83 100 预测MCI转化AD
12、 A 42 t tau p tau 发病风险增加17 20倍 推荐改良的spinalneedle Sprotte24g 腰穿针 特定脑区代谢障碍 分子神经影像学 D PET 双侧颞顶叶下降 后扣带回亦常见 敏感性 特异性86 联合脑活检 敏感性88 95 特异性62 74 由于教育程度等造成 认知保留 现象可见于各个阶段鉴诊 DLB与AD 视皮质联合分析后敏感性86 92 特异性80 81 FTD与AD 联合分析额叶后敏感性78 特异性71 AD与小血管性VaD 敏感性75 88 特异性18 53 家族遗传性基因异常 E 21号染色体 APP 或14号 早老素1 或1号 早老素2 二 阿尔茨海
13、默病 AD 仅仅是一种退行性疾病 2 1经典的AD临床病理学特征 1 大体 脑重减轻 沟回增宽 脑室扩大2 神经元外 以A 沉积为核心的老年斑 SP 和神经纤维毡丝 NT 的大量出现3 神经元内 以异常磷酸化tau为主要成分的神经纤维缠结的形成4 大量的神经细胞丢失和颗粒空泡变性 神经纤维缠结 NFT 神经毡丝 NT 和神经炎性斑块 NP 1 Schindowskietal 2000 AmJPathol 156 1 15 20 NT 致密的SP 结构致密的和弥散的老年斑 SP 和血管淀粉样变性 徐武华 等 2006 中华神经医学杂志 5 559 561 OideT etal 2006 Neur
14、opatholAppliedNeurobio 32 539 556 老年斑 SP 的成熟过程 弥散斑 早期斑 成熟斑 燃尽斑 AD的临床特点严重的痴呆与神经系统定位体征的缺乏是其最大的临床特点 好发于老年或老年前期 临床突出表现为 全面性和进行性的认知功能减退 包括记忆力 定向力 执行能力 视空间障碍 判断能力和新知识学习能力等 记忆障碍是必须的 而且是首发的症状 精神行为症状多见 运动症状罕见 神经系统体格检查常无阳性体征 AD最大的临床特征是严重的认知功能障碍与匮乏的神经系统体征形成的巨大反差 认知功能障碍程度主要与NFT数量 而不是斑块的数量相关 视空间障碍 照画图画钟试验 CDT 1分
15、 NFT的成熟与扩张过程与临床症状更吻合 4 BraakH BraakE 1991 ActaNeuropathol Berl 82 4 239 259 NFT在脑内的特征性扩张路线与AD患者的阶段性临床表现相吻合 2 2经典的AD发病机制假说 A 瀑布假说 5 SelkoeDJ 2002 Science 298 789 791 A 沉积是最为关键的启动因素 炎症反应是慢性和进展性的核心机制 NFT形成并导致的神经元丢失和功能障碍是AD的临床基础 2 3血管性痴呆 VaD 的病理特征 动脉粥样硬化并闭塞 多发性腔隙性脑梗死 大面积脑梗死 脑梗死的大体病理和镜下所见 2 4VaD的病因和分型 病因
16、 1 脑动脉闭塞导致多发性梗死和脑组织容积减少 2 缺血和缺氧性低灌注 3 皮质下白质病变 Binswanger病和CADASIL 4 出血性病变 5 各种炎症性脑血管病 分型 1 多发性脑梗死性痴呆 MID 大血管阻塞所导致的大面积梗死 尤其是多发生在Willis环及其它主要大脑动脉上 2 关键性梗死性痴呆 由重要皮质 皮质下功能区域的几个小面积梗死灶 有时甚至是单个梗死病灶所引起 最经典的是双侧丘脑梗死导致的具额叶特征的痴呆 以及角回 基底前脑 基底下丘脑结构 带状回的病灶 3 小血管性痴呆 损害可以是皮质性的 也可是皮质下的 皮质下梗死主要出现在丘脑背内侧核 尾状核 额叶皮质和上述结构在白质的联系通路等部位 发生在基底节和脑桥的多发性腔隙性可出现假性球麻痹 额叶皮质的多发性腔隙性梗死可产生伴额叶体征的痴呆综合征 4 低血氧 低灌流性痴呆 在缺血状态下的弥漫性或局限性大脑损害后出现 痴呆可能由继发于心脏骤停或严重低血压的脑缺血性损害 血液灌流交界区的缺血损害 如脑室周围白质部位的缺血性损害 导致 选择性 不完全性白质梗死是痴呆中血管性白质疾病的第二个最常见的
