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1、药物评价和药物安全 药物评价和药物安全 I 药物安全性相对的和动态的问题II 药物安全性的临床决策III 在评价药物安全中基于证据用药 药物评价与药物安全 PartI药物安全是相对的和动态的问题 利益 风险 价格 观点 不管潜在的风险药物的真实益处 药物安全是一个相对的问题 也被暂时的因素影响 一个开发出的治疗急性心肌梗塞的新药 这个药与目前标准治疗增加1 的死亡率 这个药批准吗 如果不批准 这是一个 出生次序 的偏移的例子 第一次上市的药物与后来上市的相似药物实行了不同的标准 Califf R M etal Circulation1996 94 1233 1238 Overall1 year
2、mortalityintheGlobalUtilizationofStreptokinaseandt PAforOccludedCoronaryArteries GUSTO I trialbytreatmentassignment 利益 风险 价格 观点 利益 风险 价格 Perspective 观点 时间 药物评价与药物安全 PartII药物安全的临床决策 利益 风险 价格 合理使用 上市后评价 如何使用药物是相对药物安全性的关键性决策 西沙比利 危险的药物或者错误使用的药物 西沙比利 促进胃肠道运动的药物341例心律失常报告 80例死亡2004年7月药厂中断了市场通过研究的有限的进入项目
3、西沙比利 RCTs没有信号每111 000处方1例不良事件并且每428 000处方1例死亡适当的QT延长CYP3A4低物克拉霉素 浓度增加3X 西沙比利使用研究 描述累计标签改变的影响西沙比利禁忌症 CYP3A4抑制剂QT延长药物合并死亡率 西沙比利使用标签改变前后 螺内酯 危险的药物或者错误用药 接受ACE抑制剂的CHF患者螺内酯的处方率 接受ACE抑制剂的住院CHF患者高血钾的发生率 接受ACE抑制剂的住院CHF患者再次住院率 食欲抑制剂 危险的药物或者错误用药 原发性肺动脉高压 暴露 90天OR 2 5 1 9 3 3 暴露 90天OR 1 4 0 8 2 6 主动脉返流 选择性Cox
4、2抑制剂 危险的药物或者错误用药 APPROVeAPTCEventsTimetoEventPlot VIGOR证实CV 血栓事件TimetoEventPlot Vioxx胃肠道的利益 罗非西布对照萘普生 随访中位数9个月证实胃肠道事件 相对危险度 0 5 0 3to0 6 复杂事件 穿孔 梗阻 严重上消化道出血 相对危险度 0 4 0 2to0 8 选择性Cox 2抑制剂 风险 效益评价 绝对危险度不同 RR 基线风险CV事件的RR接近2 0GI事件的RR接近0 5因此 这是病人这些事件的基线风险决定是否选择性Cox 2抑制剂产生一个可接受的风险 效益比率 天然保健产品 危险的药物或者错误用药
5、 加拿大安大略省60岁以上成人使用天然保健产品 51 使用天然保健产品19 使用者同时因为同样的健康问题服用处方药32 使用者没有向医生公开使用天然保健品情况 药物 天然保健品 NHP 的潜在的相互作用 11 424adultsin2000 2001年加拿大国家人口健康调查11 424例成人9 3 的调查参与者报告过去2天至少使用一种NHP NHP使用者中 57 也使用非专利药物 相同时间内系统的暴露 合并使用者中最小28 4 的鉴别出一种潜在的药物 NHP的相互作用 StJohn sWort和TSH评价 4 37病例和2 37对照暴露在StJohn sWort3 6个月 在TSH测定前OR
6、2 12 95 CI0 36 12 36 病人提高TSH 二磷酸盐 危险的药物或者错误用药 二磷酸盐 与食管炎有关 有些十分严重需要住院上市前临床试验中的问题频率更高RCTs围绕3个有关风险因素可能包含或者排除标准 特殊剂量适应症的黏附排除存在前胃肠道失调排除同时使用NSAIDs或者含ASA 混合包装 二磷酸盐使用研究 研究目的是在加拿大一个省绝经后骨质疏松妇女使用二磷酸盐 同时也合并胃肠道失调或者接受NSAID治疗 5400例使用二磷酸盐治疗骨质疏松的绝经后妇女GI药和NSAID使用 吸入Beta激动剂 危险的药物或者错误用药 哮喘死亡率 尽管能够得到许多更有效毒性更小的药物 死亡率还是增加
7、死亡与吸入beta 激动药治疗每罐每月死亡风险OR 2 6 1 7 3 9 哮喘病人的吸入用药 病人基本情况调查 9 的病人每天使用beta 激动剂 没有合并每天吸入类固醇25 使用类固醇作为基本用药6 吸入药物的频率与医生的处方不一致 药物治疗问题 药物怎样使用是相对药物安全的关键决定性 利益 风险 价格 合理使用 上市后评价 药物评价和药物安全 PartIII评价药物安全性上基于证据的用药 有效性问题 临床证据RCT队列研究病例对照研究病例报告 法律证据DNA目击证据间接证据传言 不良事件报告 信号探测和假设产生的本质不适当推论能够导致不合需要的行动 双倍吸入研究 设计评价改变病人的药物使
8、用与可感觉到的效果和不良反应的相互影响病人服用同样的药物 但是使他们相信他们的药物改变了评价疗效和不良效应 双倍吸入研究 AdderallXR 2005年2月从加拿大市场撤出收到Adderall的突然 心因性死亡和 或休克的个例报告2005年8月恢复专门咨询委员会回顾了资料和进行了进一步分析后 AdderallXR 使用不良事件报告率的问题流行病学研究是必需的 两个队列 按暴露状态定义 具有相似的结果 这个分析中产生一个病例报告 病例报告 暴露 资料 结果 队列研究和病例对照研究的混淆和偏移 各队列结果的出现有同等机会吗 各病例和对照有同等机会的暴露吗 统计学与临床意义 结果有统计学意义但没有临床意义 小的相对风险增长相对于巨大的样本量巨大的相对风险相对于罕见的事件 研究课题 未来病人 病人已经能够纳入研究吗 纳入和排除的标准 相似的暴露 相似的结果 分组分析病人的特点 基本原理分析的数量有限第一一个实际的研究中各研究之间一致的 人口 病人 归因危险度百分比 RR 1 RR一个病人有关的结果和暴露的历史 RR 2是结果的病因关系必需的 结果很可能不是次要暴露 AR 50 的原因 风险与效益 做出临床决策 个例病人做出政策决策 病人人群 证据 目的 和价值 主观的 利益 风险 价格 观点 合理使用 评价
