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1、第四十二章抗疟药 疟疾由疟原虫引起的一种寄生虫传染病 常见的疟原虫间日疟原虫 间日疟良性疟三日疟原虫 三日疟 轻 少见恶性疟原虫 恶性疟 较重 可致命 良性疟 抗疟药 antimalarialdrugs 是一类用来预防或治疗疟疾的药物 特点不同生长阶段的疟原虫对抗疟药敏感性不同 了解疟原虫的生活史以及抗疟药的作用环节 将更好地发挥抗疟药的作用 第一节疟原虫生活史及抗疟药作用环节 有性生殖阶段在雌性按蚊体内进行无性生殖阶段在人体内进行 疟原虫的生活史 原发性红细胞外期 原发性红外期 继发性红细胞外期 继发性红外期 红细胞内期 红内期 配子体形成期 第二节常用抗疟药及其分类 1 主要用于控制疟疾症
2、状的抗疟药氯喹 奎宁 青蒿素2 主要用于控制疟疾复发和传播的抗疟药伯氨喹3 主要用于疟疾预防的抗疟药乙胺嘧啶 磺胺类 一 主要用于控制疟疾症状的抗疟药物 主要杀灭红细胞内期疟原虫 吸收口服在肠道吸收快而完全分布 氯喹 chloroquine 药动学 红细胞内浓度比血浆高10 20倍 疟原虫红细胞中浓度比正常红细胞高25倍 肝 脾 肺 肾中浓度比血浆高200 700倍 脑组织 脊髓中浓度为血浆浓度的10 30倍 代谢肝内代谢成去乙基氯喹 仍有抗疟作用排泄肾 缓慢 作用 1 抗疟作用进入体内后能迅速浓集在有疟原虫的红细胞内 杀灭间日疟 三日疟及敏感的恶性疟原虫红内期的裂殖体 是控制疟疾症状的首选药
3、物 特点作用快 效力强 作用持久 可延迟良性疟的复发 对红外期无效 不能作病因性预防和良性疟的根治 2 抗肠道外阿米巴病作用3 免疫抑制作用 抗疟作用机制 抑制疟原虫DNA复制及RNA转录 抑制其繁殖能与疟原虫DNA中的鸟嘌呤 胞嘧啶碱基结合 嵌入DNA中 并使DNA断裂氯喹呈碱性 使虫体细胞内pH值升高 改变了蛋白分解酶的适宜环境 使疟原虫分解利用血红蛋白的能力降低 导致必需氨基酸缺乏而抑制疟原虫的生长繁殖 用途 1 控制各种疟疾的急性发作 首选 和根治恶性疟疗程和剂量应足够2 治疗阿米巴肝炎或肝脓肿甲硝唑治疗无效或禁忌时3 治疗自身免疫性疾病 大剂量 如类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 肾病
4、综合症 不良反应 头昏 头痛 烦躁 耳鸣 胃肠道反应 皮肤瘙痒等 停药可消失 长期用药角膜及视网膜病变 视力模糊 皮疹 甚至剥脱性皮炎 白细胞减少等较严重反应 少数病人可引起阿斯综合征 甚至肝 肾损伤 奎宁 quinine 是从金鸡纳树皮中提取的生物碱 因不良反应较多 已不作首选药用 药动学吸收口服肠道迅速吸收分布广泛 肝中浓度最高代谢肝内氧化分解失效排泄肾脏排出 24h后几乎全部消除 2020 5 22 14 可编辑 作用 1 抗疟作用杀灭各种疟原虫红内期裂殖体 控制症状 抗疟活性 氯喹 但极少产生抗药性 2 抑制心肌 奎尼丁样作用 抑制心肌收缩力 减慢传导 延长不应期 剂量过大或静滴过快可
5、引起血压下降 3 其它有较弱的解热镇痛作用 对妊娠子宫有微弱的兴奋作用 用途用于抗氯喹恶性疟 尤其是脑型恶性疟 不良反应 1 金鸡纳反应恶心 呕吐 头痛 耳鸣 听力及视力减退等 停药后一般可以恢复 2 特异质反应少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急性溶血引起高热 寒战 血红蛋白尿 黑尿热 极度贫血 尿闭等 可致死 中枢神经系统紊乱头昏 精神不振 烦躁 谵妄 体温下降等 4 奎尼丁样反应静脉推注可致心肌抑制 心律失常 血压下降等 5 肌内注射有刺激性 可致组织坏死 青蒿素 artemisinin 特点 1 高效 速效 低毒2 胆汁和脑中浓度高3 复发率高 与伯氨喹合用可降低复发率 由于代谢和排泄均快
6、 不利于彻底杀灭疟原虫 4 与周效磺胺和乙胺嘧啶合用 可延缓耐药 作用机制 能杀灭红内期的滋养体 对红外期疟原虫无效 通过产生自由基 对恶性疟原虫红内期的生物膜产生严重的破坏作用 或与原虫蛋白结合 使之死亡 用途 控制间日疟 恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗 治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾 不良反应胃肠道反应 四肢麻木和心动过速 二 主要用于控制复发和传播的抗疟药 伯氨喹 primaquine 药动学吸收口服吸收快而完全分布主要在肝脏 其次为肺 脑 心脏代谢大部分代谢成无活性物质 小部分转化变为有抗疟活性的6 羟基衍生物 排泄1 原形物由肾排出 伯氨喹在体内的代谢及排泄均较快 故作用时间短
7、作用 1 对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用用于控制良性疟的复发 对红内期作用弱 不能用来控制症状 2 杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体 1 与氯喹合用可根治良性疟 2 用于控制疟疾的传播 用途 不良反应 毒性较大1 治疗量头昏 恶心 呕吐 腹痛等 少数病人可出现药热及粒细胞缺乏症等 停药后可恢复 2 特异质反应先天性红细胞G 6 PD缺乏的特异质病人服用后 可发生急性溶血性贫血及高铁血红蛋白血症 出现紫绀 胸闷 缺氧等严重反应 伯氨喹在体内代谢成氧化性较强的喹啉酮衍生物能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血 1 正常情况下NADP在G 6 PD作用下生成NADPH 后者与谷胱甘肽
8、还原酶的共同作用下GSSH转变成GSH 2 GSH对红细胞膜 血红蛋白及某些含 SH的酶具有保护作用 使红细胞免受氧化物的氧化破坏 3 先天性G 6 PD缺乏的病人不能迅速补充NADPH 导致GSH缺乏不能保护红细胞膜而溶血 4 伯氨喹使高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白 引起高铁血红蛋白血症 静注美蓝可解救 三 主要用于预防的抗疟药 乙胺嘧啶 pyrimethamine 药动学吸收口服在肠道吸收慢而完全分布主要分布于肺 肝 肾 红 白细胞内排泄经肾缓慢排泄 粪便也有少量排出因排泄慢 作用维持时间长 作用 1 对恶性疟及良性疟的原发性红外期疟原虫有抑制作用2 阻止疟原虫在蚊体内的有性生殖 疟原虫不
9、能利用外源性叶酸 该药抑制疟原虫二氢喋酸还原酶 使FH2不能还原为FH4 从而影响核酸的合成 导致疟原虫的生长繁殖受到抑制 与磺胺类或砜类合用通过干扰叶酸形成的不同阶段 可达到双重阻断 增强疗效 又可减少抗药性的产生 疟原虫对乙胺嘧啶易产生耐药性 作用机制 病因性预防的首选药在疟疾流行区可用于群众性预防 以阻断疟疾的传播 用途 不良反应 长期大量服用可能出现叶酸缺乏症引起巨幼红细胞性贫血或白细胞减少症 可用甲酰四氢叶酸钙 过量可引起急性中毒儿童误服中毒 可引起恶心 呕吐 发热 紫绀 惊厥 甚至死亡 中毒解救洗胃 输液 静注巴比妥以对抗惊厥等 口服一般剂量 副作用较少 2020 5 22 27 可编辑
