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1、 第二十四章自身免疫性疾病及其免疫检测 第一节概述一 自身免疫性疾病的分类二 自身免疫性疾病的共同特征 第二节自身免疫疾病与免疫损伤一 自身抗原二 免疫调节异常三 遗传因素 第三节常见的自身免疫性疾病一 由 型超敏反应引起的自身免疫性疾病二 自身抗体 免疫复合物引起的自身免疫性疾病三 T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病 第四节常见自身免疫性疾病的自身抗体检测一 自身抗体的特性二 抗核抗体的检测与应用三 抗ENA抗体谱的检测与应用四 与小血管炎相关的自身抗体检测与应用五 与RA相关自身抗体的检测与应用六 与自身免疫性肝病相关自身抗体的检测与应用七 与桥本甲状腺炎相关自身抗体的检测与应用八
2、与神经系统自身免疫性相关自身抗体的检测与应用 第五节自身抗体检测的临床应用一 自身抗体检测的一般原则二 实验室方法的选择及结果的确认 第六节自身免疫性疾病的相关实验检测一 免疫球蛋白及补体检测及临床意义二 淋巴细胞检测及临床意义三 细胞因子检测及临床意义四 循环免役复合物检测及临床意义 第一节概述 自身免疫耐受 autoimmune tolerance 正常情况下 机体免疫系统能识别 自我 对自身组织成分不发生免疫应答反应 或仅产生微弱的免疫应答 此为自身免疫耐受 自身免疫 autoimmunity 是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应 出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象 自身抗体 au
3、toantibody 针对自身组织器官 细胞及细胞内成分的抗体 一 自身免疫性疾病分类 系统性自身免疫病 systemicautoimmunedisease 或器官非特异性或全身性自身免疫病器官特异性自身免疫病 organ specificautoimmunedisease 或局限性自身免疫病 按疾病累及的系统区分 按器官特异性分为两类 结缔组织疾病神经肌肉疾病内分泌性疾病消化系统疾病泌尿系统疾病血液系统疾病生殖系统疾病皮肤组织疾病循环系统疾病 器官特异性非器官特异性桥本甲状腺炎扩张性心肌炎自身免疫性溶血性贫血系统性红斑狼疮原发性粘液水肿恶性贫血特发性血小板减少性紫癜干燥综合征甲状腺机能亢进自
4、身免疫性胃炎特发性粒细胞减少症类风湿关节炎Addisino病自身免疫性肝炎绝经过早 少数病例 硬皮病1型糖尿病原发性胆汁性肝硬化男性不育 少数病例 多发性肌炎 皮肌炎重症肌无力原发性硬化性胆管炎交感性眼炎混合性结缔组织病多发性硬化症溃疡性结肠炎晶状体源性葡萄膜炎系统性血管炎脱髓鞘疾病克罗恩病抗磷脂综合征寻常型天疱疮自身免疫性肾小球肾炎肺肾出血综合征 自身免疫病的 病谱 1 多数病因不明2 患者以女性居多 并随年龄增加发病率有所增加3 有遗传倾向4 患者血清中有多种自身抗体或自身反应性致敏淋巴细胞存在 二 自身免疫性疾病的共同特征 5 疾病有重叠现象 即一个病人可同时患一种以上自身免疫病6 病程
5、一般较长 多迁延为慢性7 病损局部可发现淋巴细胞 浆细胞 中性粒细胞等浸润8 免疫抑制剂治疗可取得一定疗效 在某些情况下 机体的自身耐受遭到破坏 禁忌细胞株活跃 机体免疫系统针对某些自身组织成份产生了免疫应答 就可能导致自身免疫病的发生 第二节自身免疫疾病与免疫损伤 隐蔽抗原的释放自身成分的改变共同抗原引发的交叉反应 一 自身抗原 淋巴细胞旁路活化多克隆刺激剂的旁路活化辅助刺激因子表达异常自身致敏T细胞与自身抗原应答 二 免疫调节异常 三 遗传因素 第三节常见的自身免疫性疾病 由于病理性的自身免疫应答可发生在体内任何组织器官 临床上常以病理损害的机制来区分各类自身免疫性疾病 而许多自身免疫性疾
6、病与超敏反应的发生髻之密切相关 因此 可分为由 型超敏反应引起的自身免疫性疾病 由 型超敏反应引起的自身免疫性疾病及由T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病 当两种或两种以上的自身免疫病出现混合的临床表现时 称为混合性结缔组织病 mixedconnectivetissuedisease MCTD 抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病 如 AIHA 自身免疫性溶细胞贫血 ITP 免疫性血小板减少性紫癜 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫性疾病 如 MG 重症肌无力 Gravesdisease 毒性弥漫性甲状腺肿 细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫性疾病 如 Goodpasture综合征 肺
7、出血肾炎综合症 一 由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病 如 SLE systemiclupuserythematosus 系统性红斑狼疮 RA rheumatoidarthritis 类风湿性关节炎 SS sjogrensyndrome 干燥综合症 二 自身抗体 免疫复合物引起的自身免疫性疾病 如 DM1 I型糖尿病 MS 多发性硬化症 三 T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病 第四节常见自身免疫性疾病的自身抗体检测 自身抗体 autoantibody 是指抗自身细胞内 细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白 是自身免疫和自身免疫病重要特征之一 某些自身免疫病伴有特征性的自身抗体 谱 分类 脏
8、器特异性自身抗体脏器非特异性自身抗体 自身免疫性疾病的重要标志高滴度存在于自身免疫性疾病患者与疾病的活动性相关参与免疫病理性损伤 一 自身抗体的特性 自身抗体免疫球蛋白补体淋巴细胞细胞因子 自身免疫性疾病的主要实验检测 1948年Haragraves等发现LE细胞现象 1957年Holborow等应用IIF检测ANA 1961年Beck等发现ANA不同荧光染色模型 60 70年代IIF ID CIE应用 新的自身抗体 1979年Towbin等应用免疫印迹技术检测自身抗体 80年代IB RIP应用 蛋白多肽水平认识自身抗原 1987年DNA基因重组技术开始应用自身抗体研究 近十年应用分子生物学技
9、术 自身抗体研究发展简史 抗核抗体 ANA 抗可提取性核抗原抗体 ENA 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 类风湿因子 RF 抗角蛋白抗体 AKA 抗环瓜氨酸肽抗体 抗CCP抗体 抗心磷脂抗体 ACLA 常检测的自身抗体 常见自身免疫性疾病的标志抗体 间接免疫荧光法 IIF ELISA免疫印迹法 Western blot 酶免疫斑点法 检测自身抗体常用的方法 抗核抗体 以真核细胞 如HEp 2细胞 肝细胞 的各种细胞核成分为靶抗原所检测的自身抗体的总称 二 抗核抗体的检测与应用 抗核抗体谱 以首先检出该抗体的患者名字命名 如抗Sm 抗Sa抗体等 以相关疾病命名 如抗Scl 70 抗SS A 抗S
10、S B抗体等 以抗原的部位命名 如抗核仁抗体 抗线粒体抗体 抗核膜抗体 抗细胞浆抗体等 以抗原的化学名称分类命名 如抗DNA 抗RNP 抗组蛋白抗体 抗核小体抗体等 抗核抗体谱的分类和命名 间接免疫荧光法 indirectimmunofluorescence IIF 酶免疫斑点法ELISA免疫印迹法 Western blot 抗核抗体检测方法 间接免疫荧光法示意图 细胞核细胞浆细胞骨架细胞周期均质型核糖体型肌蛋白型中心体型斑点型线粒体型波形纤维蛋白型纺缍体型核仁型高尔基体型细胞角蛋白型纺缍丝型着丝点型溶酶体型原肌球蛋白型中间体型周边型颗粒型纽带蛋白型PCNA型核点型 dots IIF检测ANA
11、荧光染色模型 斑点型 nRNP Sm 高滴度的抗U1 nRNP为MCTD的特征 抗Sm抗体对SLE具有高度特异性 斑点型 SSA SSB 抗SSA最常出现于SS及新生儿红斑狼疮 100 抗SSB抗体几乎仅见于女性 可出现于SS和SLE 均质型 抗dsDNA抗体抗组蛋白抗体 histone 抗ssDNA抗体抗核小体抗体 nucleosome 周边型 可见于胶原病 PBC CAH等患者 核点型 DOTS 见于SLE SS PBC 风湿病 抗着丝点型 PSS局限型标志抗体 抗原纤维蛋白型 仅见于5 10 的PSS 男性高于女性 抗RNA多聚酶 型抗体 仅见于硬皮病患者 阳性率为4 抗PM Scl P
12、M 1 抗体 见于重叠综合征 多发性肌炎PM 皮肌炎DM 弥漫性PSS 抗Scl 70型 PSS弥漫型的标志抗体 增殖细胞核抗原 型 PCNA SLE特异性抗体 与发生弥漫性增殖性肾小球肾炎相关 抗核糖体P蛋白 rib P 抗体 抗线粒体抗体 AMA SLE标志抗体 原发性胆汁性肝硬化标志抗体 抗Jo 1抗体 抗高尔基体抗体 多发性肌炎 PM 标志抗体 偶见于SLE和SS 2020 5 21 41 可编辑 抗肌动蛋白抗体 见于自身免疫性慢性活动型肝炎 抗双链DNA抗体 抗dsDNA抗体与细胞核DNA 外围区 脱氧核糖磷酸框架结合 抗dsDNA抗体是SLE患者的特征性标志抗体 其抗体滴度与疾病的
13、活动程度有相关性 抗体滴度的动态测定为监控治疗提供了有效的实验室手段 抗双链DNA抗体 检测方法及应用 间接免疫荧光检测 是目前国内外临床常规检测抗dsDNA抗体最常用的方法 抗dsDNA抗体诊断SLE的特异性可达95 100 但其敏感性仅为30 50 因此抗dsDNA抗体阴性不能排除SLE的诊断 检测方法及应用 抗dsDNA抗体 SLE特异性抗体 与病情活动度相关 抗核小体抗体 核小体 nucleosome 是真核生物细胞核染色质的基本单位 凋亡细胞是核小体的重要来源 当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力受损或降低 导致核小体在患者体内大量存积 激活B细胞产生抗核小体抗体 Antinu
14、cleosomeantibody AnuA 检测及应用 AnuA的检测通常采用ELISA检测法 AnuA具有同抗ds DNA抗体相同的诊断特异性 可达到95 在系统性硬化 SSc 病中可有20 50 低浓度阳性率 其他自身免疫性疾病中该抗体均为阴性 AnuA的表达与SLE病情活动分数相关 检测及应用 抗ENA抗体谱 可提取核抗原抗体的总称临床常检测的抗ENA抗体谱主要包括 抗Sm抗U1 RNP抗SSA抗SSB抗Jo 1抗Scl 70抗rib P蛋白 三 抗ENA抗体谱的检测与应用 抗可提取性核抗原 ENA 抗体 双向免疫扩散 ID 对流免疫电泳 CIE 免疫印迹法 Western blot E
15、LISA酶免疫斑点法 ENA检测方法 免疫印迹法 SDS PAGE电泳 转移电泳 酶免疫检测 免疫印迹法 抗可提取性核抗原 ENA 抗体 抗Sm抗体 SLE标记性抗体 20 30 抗nRNP抗体 MCTD95 100 高滴度 抗SSA抗体 PSS60 75 其它CTD 抗SSB抗体 PSS10 40 其它CTD 抗Scl 70抗体 SSc25 75 标记性抗体 抗Jo 1抗体 PM DM25 标记性抗体 抗rRNP抗体 SLE特异性抗体 10 30 抗中性粒细胞胞浆抗体 anti neutrophilcytoplasmicautoantibodies ANCA 是一组以人中性粒细胞胞浆成分为靶
16、抗原 与临床多种小血管炎性疾病密切相关的自身抗体 对系统性血管炎 炎症性肠病等疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义 四 与小血管炎相关的自身抗体检测与应用 荧光染色型 靶抗原 胞浆型 cANCA 蛋白酶3 PR3 杀菌 通透性增高蛋白 BPI 核周型 pANCA 髓过氧化物酶 MPO 组织蛋白酶G Cath G 乳铁蛋白 LF 白细胞弹性蛋白酶 HLE 非典型型 aANCA 兼有两种特性 ANCA荧光染色型与靶抗原 周边型抗中性粒细胞胞浆抗体 pANCA 主要见于炎症性肠病 溃疡性结肠炎和克罗恩病 胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体 cANCA 主要见于Wegener s肉芽肿及微小多动脉炎 ANCA临床应用 髓过氧化物酶 MPO 与显微镜下多血管炎 坏死性新月体型肾小球肾炎 过敏性肉芽肿性血管炎相关 杀菌 通透性增高蛋白 BPI 主要见于肺部炎症性疾病并与长期慢性绿脓杆菌感染有一定关系 蛋白酶3 PR3 与Wegener s肉芽肿 WG 密切相关 仅cANCA诊断WG的特异性大于90 联合PR3可超过95 活动期几乎100 阳性 组织蛋白酶G Cath G 白细胞弹性蛋白酶 HLE 乳铁蛋白 L
