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1、ViralInfectionAfterAllogenousHematopoieticStemCellTransplantation 刘启发南方医科大学南方医院 内容 总论 概述 各论主要病毒性疾病疱疹病毒感染与再激活 总论 Transplant relatedmortalityinallo HSCT DiseaserelapseGVHDInfectionother 概述 HSCT后2年内60 100 以上患者发生有病毒感染与再激活 导致10 40 的移植相关死亡 成为影响移植预后的一个重要因素 近年来随着人们对细菌 真菌及非感染性并发症认识等的深入 由病毒感染引起的并发症再次成为人们关注的焦点
2、 病毒感染的病原体流行病学主要分为两大类 病毒感染和病毒再激活 病毒概括 病毒感染的危险因素 干细胞的来源或移植类型 外周血干细胞移植后病毒感染发生率低 allo HSCT较auto HSCT后病毒感染发生率高 预处理方案 T细胞去除为移植后潜伏病毒激活的危险因素移植后因素 低白细胞 特别是CD8 T细胞对控制病毒感染的非常重要 HSCT后3周 3月 由于细胞介导的免疫功能的损害 易导致疱疹病毒 CMV HSV EBV VZV及HHV6 8 及腺病毒的再激活 移植后免疫抑制剂治疗 GVHD均可导致病毒感染的增加 保护性抗体消失 病毒感染与再激活 病毒感染新近感染 流行病史和季节性 呼吸道 肠道
3、表现RNA病毒为主病毒再激活既往感染潜伏 免疫低下人群 致肿瘤性DNA病毒多见 临床表现与特征 感染部位 呼吸道 肝脏 肠道 泌尿道 中枢多器官累及特异性差致死率高 DiagnosisofViralinfection 病毒培养血清学抗原DNA和RNA组织病理 预防与治疗 预防优于治疗预防移植前与移植后治疗抗病毒对症与支持根据发病机理 预防 供者包括献血员筛选受者移植前抗病毒治疗受者移植后抗病毒药物预防 8 12个月 抢先治疗疫苗 预防 抢先治疗 CMV 更昔洛韦 膦甲酸盐EBV CD20单抗 预防 疫苗 移植前后受者供者风险 疫苗预防性疾病 麻疹 水痘 流感 移植前后抗体滴定测定 阴性者预防
4、Vaccination GuidelinesforpreventinginfectionsinHCT Ljungmanetal GuidelinesforpreventinginfectionsinHCTBMT 2009 44 521 526 Ljungmanetal GuidelinesforpreventinginfectionsinHCT BMT 2009 44 521 526 Vaccination GuidelinesforpreventinginfectionsinHCT Ljungmanetal GuidelinesforpreventinginfectionsinHCT BMT
5、 2009 44 521 526 Vaccination GuidelinesforpreventinginfectionsinHCT 各论病毒性疾病 病毒性肺炎 发病率高 移植早期死亡的主要原因移植晚期闭塞性细支气管炎的原因之一多有上呼吸道感染发展到肺炎疱疹病毒肺炎多为病毒再激活 社区获得性呼吸道病毒感染具有一定的季节性致死率高 CumulativeincidencesoffirstinfectionepisodesofPIV MPV influenza andRSVaftertransplants Peck A J etal Blood2007 110 1681 1688 病毒性肺炎的病原
6、体 疱疹病毒巨细胞病毒 CMV 单纯疱疹病毒 HSV 水痘带状疱疹病毒 VZV EB病毒 EBV 人类疱疹病毒6 8 HHV6 8 社区获得性呼吸道病毒 CARVs 呼吸道合胞病毒 RSV 副流感病毒 Parainfluenzavirus PIV 流感病毒 Influenzavirus 腺病毒 Adenoviruses 鼻病毒 rhinoviruses 人类偏肺病毒 Humanmetapneumovirus HMPV 冠状病毒 Coronavirus 人类博卡病毒 Humancoronaviruses HBoV CMV肺炎 文献报道 CMV肺炎的发生率在allo HSCT约10 30 而在au
7、to HSCT约1 9 临床表现 无特异性 包括干咳 发热 可快速进展为呼吸衰竭与低氧血症 10 15 CMV肺炎的患者可没有任何症状 大部分患者在出现干咳和呼吸困难表现之前会出现前驱症状 如发热 不适和肌痛 影像学检查 早期胸片可正常或仅为肺纹理增多模糊 病情进展后可出现磨玻璃影 斑片状实变影 CT表现为磨玻璃影 多发结节影 可伴有胸腔积液 诊断 肺炎的临床表现肺组织内有CMV ClinChestMed 2005 26 691 705 正常人和免疫功能低下患者均可发病 以慢性间质性肺炎多见 起病缓慢 常伴有上呼吸道感染 持续干咳 良性病变 HSCT后EBV肺炎进展快 死亡率高组织病理学特征
8、间质中成熟T细胞渗出 肺泡内甚至支气管或血管周围单核细胞浸润 在部分病例还可观察到局灶性肺泡内巨噬细胞和组织细胞堆积 肺泡上皮细胞内EBV EBV肺炎 LiuQifa etal TransplantInfectiousDisease 2010 EBV相关性PTLD肺炎 文献报道EBV PTLD肺炎较为罕见 临床特征 高热 呼吸困难 疾病进展快 胸部CT检查提示肺部间质性炎症 肺组织中有EBV存在证据 肺组织中浸润细胞以B细胞为主 B细胞EBV阳性 PTLD肺炎和EBV肺炎的鉴别 社区获得性呼吸道病毒 CARVs 肺炎 RSV PIV和流感病毒为HSCT后CARVs最常见的病原体 HSCT后CA
9、RVs感染率为11 65 主要为上呼吸道感染 URTI 30 60 的上呼吸道感染患者可进展为肺炎 ClinChestMed 2005 26 691 705 Peck A J etal Blood2007 110 1681 1688 大部分患者表现为上呼吸道症状 如发热 卡他性炎症和咳嗽 引起下呼吸道感染常表现为发热 呼吸困难 咳嗽和哮鸣音早期诊断对合理治疗和限制病毒的扩散有重要意义 诊断方法有 培养 直接 间接荧光抗体法 敏感度低 实时定量PCR等 临床表现与诊断 ViralHepatitis Viralhepatitisisthethirdmajorcauseofliverdysfunct
10、ioninallo HSCTMainsource HBV HCV CMV herpessimplexvirusTimeofLiverdysfunction 3to6mViralreactivation FirpiRJ etal BloodReviews 2008 22 117 126 诊断与防治 部分病毒性肝炎诊断依赖病例活检关键在于预防定期监测病毒十分重要 病毒性肠炎 肠炎原因多 无大样本发病率的报告主要病毒 腺病毒 呼肠病毒 CMV诊断依赖病例活检 病毒性脑炎 近年高度重视 诊断困难 死亡率高主要病毒 BK EBV Parainfluenza Influenzavirus诊断 脑脊液与影像
11、学 泌尿道病毒感染 预防优于治疗出血性膀胱炎多见 肾炎小见主要病毒 BK JCvirus 腺病毒 CMVBK JCvirus多引起HC CMV多引起肾炎病毒性肾炎依赖病理活检 各论疱疹病毒感染 疱疹病毒感染 疱疹病毒感染多为再激活 原发性感染罕见大部分疱疹病毒再激活对预防有效移植后免疫重建与疱疹病毒再激活密切相关疱疹病毒再激活致组织器官特异性发生改变 临床表现与原发性感染存在差异治疗 抗病毒 提高免疫力 CTL HSV 移植前血清学阳性的患者如不接受抗病毒预防70 80 会出现病毒的重新激活 HSV 1比2常见阿昔洛韦预防可降到低于发病率到5 临床表现 疱疹 食管炎 骨髓抑制 上呼吸道 肺炎
12、肝炎 罕见脑脊膜炎 VZV HSCT后VZV感染的发生率为17 50 通常是病毒在体内的重新激活所致 感染发生的中位时间为移植后5个月 前驱症状通常是皮肤出现大疱疹 如没有及时治疗 超过45 的患者出现内脏感染的播散 播散主要器官 encephalitis hepatitis pneumonia 死亡率高 阿昔洛韦预防能降低病毒激活 阿昔洛韦治疗有效 SeminRespirInfect 2002 17 2 121 129 CMV 有效的预防措施使CMV再激活的发生率明显下降有效的抢先治疗使CMV激活后再致病的发生率明显下降临床表现 肺炎 肠炎 肾炎 肝炎诊断 抗原 PCR DNA 组织病理治疗
13、 更昔洛韦 膦甲酸盐 特异性CTL EBV InfectingBlymphocytesAlsocapableofinfectingTcells epithelialcellsTherateofreactivation 20 50 Clinicalmanifestations variety 南方医院血液科移植资料 2年EBV血症和EBV疾病的累积发生率 EBVinfections PTLDsareonlythetipoftheiceberg CID 2006 43 892 5 肺炎肝炎脑炎嗜血细胞综合症其它 ClinicalsyndromesassociatedwithEBVinfection
14、 DefinitionrelatedtodiagnosisofEBVinfectioninallo HSCT EBV DNA emia detectionofEBV DNAintheblood PrimaryEBVinfection EBVdetectedinapreviouslyEBVseronegativepatient ProbableEBVdisease significantlymphadenopathy orotherend organdisease withhighEBV DNAloadintheblood intheabsenceofotheretiologicfactorso
15、restablisheddiseases ProvenEBVdisease EBVdetectedfromanorganbybiopsyorotherinvasiveprocedureswithatestwithappropriatesensitivityandspecificitytogetherwithsymptomsand orsignsfromtheaffectedorgan PTLD heterogenousgroupofEBVdiseasewithneoplasticlymphoproliferation BMT 2009 43 757 70 ThreatmentsofEBVinf
16、ection ProphylacticPreemptivetherapyTargettherapy ProphylacticwithAntiviralagents 胸苷激酶抑制剂不能从潜伏感染的B细胞中将EBV清除 但最近研究显示阿昔洛韦和更昔洛韦可明显降低肝移植 肾移植后的PTLD发生 但其预防PTLD的机制并不明确 AmJTransplant 2005 5 2894 2900 AntiviralagentsarenotrecommendedforEBVprophylaxisandantiviralprophylaxishavenoimpactonthedevelopmentofEBV PTLD RituximabaresufficientBMT 2009 43 757 70 Preemptivetherapy Anti CD20antibodies usually1 2dosesofRituximabaresufficienttoreducetheEBV DNAload EBV CTLReductionofimmunosuppressiveDonorlymphocyteinfusi
