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1、糖尿病全程血糖控制 DM定义 DM是一组由于胰岛素分泌和 或作用缺陷而引起的以高血糖为特征的代谢性疾病 长期高血糖导致全身器官损害 尤其是眼 肾 神经 血管和心脏 导致其机能障碍和功能衰竭 糖尿病具有毁灭性和致死性 糖尿病是全球第4位致死性疾病 中国第3位致死因素 成年失明的主要因素 截肢 心血管疾病和卒中 晚期肾脏疾病的主要因素 糖尿病诊断标准 1 糖尿病症状 任意时间血浆葡萄糖水平 11 1mmol l 200mg dl 或2 空腹血浆葡萄糖 FPG 水平 7 0mmol l 126mg dl 或3 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 中 2hPG水平 11 1mmol l 200mg dl 儿
2、童的糖尿病诊断标准与成人一致 糖尿病前期及糖尿病诊断 1型糖尿病 患者胰岛B细胞绝大部分被破坏 达80 以上 胰岛素绝对缺乏 血浆胰高糖素升高 患者血糖水平显著高于正常 易发生酮症 外源胰岛素治疗是必需的 1型糖尿病可发生于任何年龄 但以儿童及少年期发病为多 2型糖尿病 约占糖尿病病人总数的90 以上 2型糖尿病患者胰岛细胞分泌缺陷或者是胰岛素作用缺陷 2型糖尿病患者常常两方面缺陷均存在 只是有的以胰岛素抵抗为主 有的以胰岛素分泌不足为主 特殊类型糖尿病 1 B细胞遗传缺陷2 胰岛素作用遗传缺陷3 外分泌性胰腺疾病4 内分泌疾病5 药物或化学因素诱发6 感染7 免疫介导性糖尿病的少见形式8 伴
3、有糖尿病的其他遗传综合征 1型糖尿病发病机理遗传易感性环境因素 HLA关联 病毒 自身免疫 细胞破坏胰岛素分泌减少高血糖 2型糖尿病发病机制 遗传易感性环境因素 细胞缺陷肝细胞缺陷Ins受体 后缺陷分泌异常Ins肝糖输出增加Ins抵抗Ins分泌减少葡糖异生增加 高血糖 中国2型糖尿病患者血糖控制现状 HbA1c分布情况 潘长玉等 中国城市中心医院糖尿病健康管理调查 20 420 424 2004 达标率 血糖达标患者人数不足 HbA1c 20 10 0 10 20 30 糖尿病病程 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能在2型糖尿病中的作用 胰岛素抵抗启动了2型糖尿病的进程 启动因
4、素 B细胞功能是决定2型糖尿病发生与否的关键 决定因素 2型糖尿病诊断时 50 的患者已经有并发症1超过50 的 细胞失去功能2现今的治疗 2 3的患者HbA1C不达标3 4 有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗 1UKPDSGroup Diabetologia1991 34 877 890 2HolmanRR DiabetesResClinPrac1998 40 Suppl S21 S25 3SaydahSH etal JAMA2004 291 335 342 4LieblA etal Diabetologia2002 45 S23 S28 5TurnerRC etal JAMA1999 28
5、1 2005 2012 2型糖尿病的治疗要求 避免药物相互作用 改善胰岛素抵抗 药物安全性高 保护B细胞功能 以血糖控制为基础的多重危险因素干预 合理联合用药 提高依从性和耐受性 针对糖尿病病因 延缓糖尿病进展 降低并发症危险 糖尿病治疗 糖尿病教育饮食控制运动自我监测药物治疗 药物治疗选择 一 1型DM病人 一旦诊断明确 即开始包括胰岛素在内的综合治疗 治疗选择 二 2型DM病人轻度患者饮食控制 无效者可加口服降糖药 中度患者饮食控制加口服降糖药 控制不佳者加小剂量胰岛素 重度患者必须用胰岛素 可合用口服降糖药 2型DM治疗的五个阶段 基础治疗 教育 控制饮食 有氧锻炼 减肥口服降糖药单独使
6、用口服降糖药联合用药口服降糖药与胰岛素联合用药胰岛素治疗 目前口服抗糖尿病药 OAD 类型 口服抗糖尿病药 降糖药 OHA 抗高血糖药 AHA SU胰岛素促分泌剂非SU胰岛素促分泌剂 双胍类噻唑脘二酮类 糖苷酶抑制剂 不同作用机制控制高血糖症 葡萄糖摄入 高血糖症 胰岛素分泌减少 肝糖原输出增加 周围葡萄糖摄取减少 胰岛素促分泌剂 a 糖苷酶抑制剂 胰岛素及胰岛素类似物 二甲双胍 噻唑烷二酮类 胰岛素促泌剂 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂 格列奈类 磺脲类药物发展历史 1955 1966年第一代磺脲降糖药 甲磺丁脲 氯磺丙脲 1966年以后第二代磺脲降糖药 格列吡嗪 格列本脲 格列齐特 1996
7、年新一代磺脲药物 格列美脲 磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制依赖ATP敏感的钾离子通道 KATP 的途径为主胰外作用机制 依赖ATP敏感的钾离子通道 KATP 的途径 胰外作用机制 格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据 可使 胰腺切除 狗的血糖降低大量研究报道 格列美脲在离体培养的脂肪细胞和 肌肉 中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用 胰外作用机制 细胞内特异的蛋白磷酸化酶 激活 促进 GLU4 1转位 激活 糖原合成酶激酶 3的活性 促进 外周组织的葡萄糖利用 格列美脲 降低 糖原合成酶 细胞内特异的蛋白磷酸化酶 激活 促进 GLU4 1转位 激活 糖原合成酶激酶 3的活性 促进 外周组
8、织的葡萄糖利用 格列美脲 降低 糖原合成酶 磺脲类药物降糖作用的特点 FPG 250mg dl 有较好的胰岛功能 新诊糖尿病 ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好空腹血糖越高 降糖幅度越大 在一定剂量范围内 磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性 国内常用的各种磺脲药物的药理特点 非磺脲类胰岛素促分泌剂 作用机制 类似磺脲类降糖药 但其作用结合位点不同 促胰岛素效果较磺脲类为快速而短暂 而且与血糖浓度有关 血糖浓度高时其作用增强 血糖浓度低时则效果减弱 所以降低餐后高血糖的作用较强 减少低血糖的发生率 促胰岛素分泌剂 瑞格列奈 那格列奈 作用机制 关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快 持续
9、时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌更符合生理性控制餐后高血糖的效果好低血糖发生率较低 细胞选择性较强对肝肾功能影响较少 胰岛素分泌模式 800 6am 时间 10am 2pm m 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 n 14 2型糖尿病患者 n 16 胰岛素分泌速率 pmol min 非磺脲类胰岛素促泌剂的特征 促泌剂不良反应 低血糖 多见 主要见于剂量过大 饮食不规则老年人及肝肾不全者 同时服用增磺脲类降糖作用的药物 消化道症状 少见 恶性 呕吐 消化不良 黄疸 肝功能损害 血液系统改变 极少 白细胞减少 血小板减少溶血性贫血等 皮肤过敏
10、皮疹 皮肤搔痒 光敏性皮炎 促泌剂与其他药物间的互相作用 增强降糖效应 主要通过减弱葡萄糖异生 降低磺脲与血浆蛋白结合 降低药物在肝脏的代谢和肾排除 水杨酸类 磺胺类 胍乙定 利血平 别嘌呤醇 降低降糖效应 抑制胰岛素释放或拮抗胰岛素作用 利尿剂 糖皮质激素 苯妥英钠 异烟肼 雌激素 三环类抗忧郁 甲状腺素 B受体阻止剂等 适应症适用于无急性并发症的2型糖尿病 禁忌症1型糖尿病有急性并发症糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷等 严重肝肾功能受损妊娠或哺乳期妇女已知对磺脲类药物过敏 应激状态等 促胰岛素分泌 释放剂的选择原则 皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种 必要时可换品种不合用2种
11、磺脲2种格列奈或磺脲 格列奈类如合用并不能提高疗效 反失去每一品种的特点 二甲双胍作用机制 双胍类药物作用特征 双胍剂量与降糖水平的关系 HbA1c 20100 25 5 75 1 1 25 1 5 1 75 2 500mg1 000mg1 500mg2 000mg n 73 n 73 n 76 n 73 在每日剂量500 2000mg范围内呈剂量 疗效依赖性 即剂量越大 降糖疗效越好当每日剂量2000mg时显现最佳疗效 降低HbA1c2 不良反应发生率不随剂量的增加而增加 二甲双胍 以抑制肝糖输出为主降低空腹及餐后血糖作用均有作用对血脂谱也有改善不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖有轻度降体重
12、作用 肥胖患者效果显著 适应症 肥胖的2型糖尿病患者 禁忌症 有急性并发症糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷等 严重心 肺 肾功能受损 眼底病变妊娠或哺乳期妇女已知对本药及其他双胍类药物过敏 严重感染 外伤应激状态维生素 12叶酸等缺乏者 酗酒者 血管内造影前后48小时暂停服用 二甲双胍的不良反应 胃肠道反应 多发生在服药早期 轻度 短暂 自限 与食物同服可减轻维生素B12吸收减少 长期治疗产生 无显著临床意义 葡萄糖苷酶抑制剂 作用机理抑制小肠 葡萄糖苷酶 延迟葡萄糖的吸收药物有阿卡波糖 拜糖平 等可单独或与其他口服降糖药单独使用能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平适用于以餐后血糖增高为
13、主 空腹血糖轻到中等程度增高的患者 阿卡波糖 作用机制独特 葡萄糖苷酶抑制剂 剂量与服用方法以拜糖平为例 每片含有效成分50mg为了减少不良反应 剂量宜从小剂量开始逐渐增加起始剂量为50mgtid 可逐渐调整至100mgtid不良反应 少见 主要是消化道症状 腹胀 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 罗格列酮 文迪雅 太罗 吡格列酮 艾汀 卡司平 瑞彤 作用 通过激活PPARg调控多种与糖 脂代谢等有关基因转录 增强或抑制 而明显提高胰岛素敏感性 主要肌肉 脂肪组织 次要肝脏 增加机体对胰岛素的敏感性副作用 Troglitazone肝损害体重增加 水肿 贫血优点 不产生低血糖可与各类抗糖尿病药合用 噻唑
14、烷二酮类药物 与双胍类或胰岛素联合可进一步改善血糖无胰岛素存在时 不具备降糖作用应严密观察肝功 一旦发生异常立即停药水肿发生率4 5 有轻度Hb的可能心血管事件发生 服用时间 磺酰脲类 餐前半小时格列奈类 餐前或餐前 分钟双胍类 餐时或餐后服用a 糖苷酶抑制剂 进餐第一口服用噻唑烷二酮类药物 无时间要求 不同口服降糖药的总结 2型糖尿病患者的治疗程序 肥胖患者 肥胖的诊断标准 肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因 约90 的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗 亚洲正常 BMI18 5 23kg m2超重 BMI23 25kg m2肥胖 BMI 25或腰围 90cm 男性 80cm 女性 其他地区 正常
15、BMI18 5 25kg m2超重 BMI25 30kg m2肥胖 BMI 30或腰围 102cm 男性 88cm 女性 肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序 饮食运动体重控制 加双胍类 格列酮类或 糖苷酶抑制剂 合用或加用磺脲类 非磺脲类促胰岛素分泌 加用或改用胰岛素 失败 失败 失败 在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时 必须尽早进行药物治疗 对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类 非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序 饮食运动 加磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物 磺脲类 非磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂 加用格列酮类 加用或改用胰岛素 失败 失败 失败 在饮食和运动控制仍旧无法改善血
16、糖时 必须尽早进行药物治疗 作用机制 胰岛素与组织细胞膜上对其敏感的特异性受体相结合 然后引发一系列的生理效应 包括葡萄糖等物质经细胞膜的转运 多种酶的激活或抑制 细胞的生长发育等 对碳水化合物 蛋白质 脂肪的代谢和贮存起多方面的作用 1 促进肌肉 脂肪组织对葡萄糖的主动转运 吸收的葡萄糖进而经过分解代谢 产生能量 或是以糖原或甘油二酯的形式贮存起来 2 促进肝摄取葡萄糖并转变为糖原 3 抑制肝糖原分解及糖原异生 抑制肝葡萄糖的输出 4 促进许多组织对碳水化合物 蛋白质 脂肪的摄取 同时促进蛋白质的合成 抑制脂肪细胞中游离脂肪酸的释放 抑制酮体生成 从而调节物质代谢 这样 将使血中葡萄糖来源减少 去路增加 从而使血糖降低 2型DM治疗的五个阶段 基础治疗 教育 控制饮食 有氧锻炼 减肥口服降糖药单独使用口服降糖药联合用药口服降糖药与胰岛素联合用药胰岛素治疗 早期使用胰岛素的益处2型糖尿病患者中逐渐看到胰岛素治疗的降糖以外的益处改善高糖毒性 脂毒性克服胰岛素抵抗B细胞保护 休息 抗凋亡 目前胰岛素类型 动物胰岛素人胰岛素 诺和灵 优泌林 甘舒霖 胰岛素类似物 超短效 诺和锐 优泌乐 超长
