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1、第十九章免疫缺陷病 Immunodeficiencydisease IDD 一 概述1 概念 免疫系统先天发育不全或后天损害导致免疫细胞发育 增殖 分化 代谢异常和功能障碍所出现的临床综合征 2 分类 根据病因不同分为原发性免疫缺陷继发性 获得性 免疫缺陷 3 特点 1 感染2 肿瘤3 自身免疫病4 遗传倾向 造血干细胞 淋巴干细胞 髓红系干细胞 前B细胞 前T细胞 单核细胞 中性粒细胞 B淋巴细胞 T淋巴细胞 记忆B细胞 浆细胞 网状细胞发育不全 SCID 胸腺 BLS WA综合症 SCID 选择性免疫球蛋白缺乏症症 性联高IgM综合症 CVID XLA 白细胞粘附无能 懒白细胞综合症 先天
2、无粒细胞血症 免疫细胞分化途径与免疫缺损 DiGeorge综合症 慢性肉芽肿 二 原发性免疫缺陷病1 原发性B细胞缺陷病BL或浆细胞发育不全和或功能异常所致常表现为三种类型 全部Ig缺失或极度降低部分Ig缺失Ig类别转换障碍 B细胞信号传导分子酪氨酸激酶 Btk 基因缺陷B发育停滞在前B细胞状态不能合成Ig 无生发中心 浆细胞 性联无丙种球蛋白血症 Bruton病 x linkedagammm aglobulinaemina XLA 临床表现 Ig含量极低 血清IgG低于2g L 正常9 5 12 5g L 外周血缺乏BL 但TL正常 淋巴结 扁桃体萎缩 患儿结膜 咽 皮肤 肺部反复化脓性感染
3、 对疫苗接种缺乏抗体应答 治疗 主要补充各类Ig 如丙球 选择性IgA缺陷最常见的选择性Ig缺陷 特点 SIgA水平极低 IgA 50mg L 正常人3500mg L IgG IgM正常 细胞免疫正常 表现为呼吸道 消化道和泌尿生殖道的反复感染 常伴自身免疫病和超敏反应性疾病 2 原发性T细胞缺陷病胚胎期胸腺发育不全导致TL数目下降或功能障碍所致 DiGeorge综合征 先天性胸腺发育不良 第III IV咽囊综合征 临床表现 易发生病毒 真菌 胞内寄生菌感染 外周血淋巴细胞减少 主要是TL的减少 BL数目正常 但形成抗体的能力偏低 接种BCG 麻疹等减毒活疫苗可发生严重的不良反应 甚至死亡 对
4、移植器官不产生排斥反应 治疗 胚胎胸腺移植 DiGeorge综合征 上海第二医科大学免疫教研室 Lowset notchedearsFishmouth 3 联合免疫缺陷病性联重症联合免疫缺陷病 X linkedSeverecombinedimmunodeficiency X SCID IL 2R 链参与多种CK的信号传导并调控TL BL分化发育IL 2R gene突变T细胞发育停滞于pro TB细胞和NK细胞发育受阻X SCID临床表现 血清Ig含量极低 外周血淋巴细胞总数减少 TL明显减少 治疗 重建免疫系统 如骨髓移植 T B细胞联合免疫缺陷SevereCombinedImmunodefi
5、ciency SCID 4 补体缺陷病在补体系统中 参与补体激活的固有成分 补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病 C1INH缺陷可引起遗传性血管神经性水肿 慢性肉芽肿瘤 5 吞噬细胞缺陷 粒细胞减少症 慢性肉芽肿病 吞噬细胞功能缺陷 不能有效杀菌胞内感染持续存在 持续慢性感染致吞噬细胞淋巴细胞在局部聚集 肉芽肿 三 继发性免疫缺陷病继发于多种疾病或理化因子损伤免疫系统 1 继发于某些疾病的免疫缺陷病 感染导致的免疫缺陷病 HIV 非感染性疾病导致的免疫缺陷 恶性肿瘤 营养障碍性疾病2 医源性免疫缺陷 免疫抑制药物的应用化学药物 生物类免疫抑制剂 放射性损伤 四 免疫缺陷病的防治
6、原则1 抗感染2 免疫重建 干细胞移植3 基因治疗4 免疫制剂的使用丙球 胎球IL 2等 获得性免疫缺陷综合征 acquiredimmunedeficiencysyndrome AIDS 一 概述 1 病原体 HIV Figure9 15part1of4 2 传染源HIV携带者AIDS患者 3 主要传染途径 性接触 同性 异性性行为输血或血制品母 婴垂直传播其他 接受HIV感染者器官移植 人工受精等 血液 精液 阴道分泌液 乳汁 脑脊液等 3 临床特点 急性病毒血症期 潜伏期或无症状期 症状期 AIDS期 流感样症状 外周血高病毒血症 CD4 T细胞明显减少 外周血HIV相对较低 CD4 T回
7、升至一定水平 但逐渐减少 免疫系统进行性衰竭 AIDS相关征候群 发热 盗汗 消瘦 腹泻 炎症性皮肤病 全身淋巴结肿大 有病毒血症 机会性感染 为死亡的主要原因 白色念珠菌 卡氏肺囊虫 巨细胞病毒 带状疱疹病毒 新型隐球菌 鸟型结核杆菌 鼠弓形虫等 恶性肿瘤 Kaposi肉瘤 B细胞淋巴瘤等 神经系统疾病 1 3病人可出现 如爱滋病性痴呆 AIDS Hairyleukoplakia 黏膜白斑 oftongueinAIDS Oralthrush鹅口疮 CandidaandherpessimplexinAIDS SevereangularcheilitisinAIDS 口角炎 念珠菌性肺炎 Les
8、ionsonthestomachofapatientwithKaposi ssarcoma Kaposi sSarcoma Kaposi ssarcoma skin SkinshowingAIDS associatedKaposi ssarcoma 二 发病机制及免疫学异常 一 HIV感染的靶细胞HIV攻击的细胞是CD4 细胞 TL单核 巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞等 1 CD4 T细胞 HIV感染CD4 T细胞 引起CD4 T细胞数量减少和功能损伤 二 HIV感染造成靶细胞损伤 HIV感染淋巴细胞 HumanT lymphocyteVirusAttackingaT lymphocyte T
9、EMx26 400 1 HIV直接杀伤病毒在细胞内增殖 通过多种途径造成细胞损伤 HIV在CD4 T细胞内增殖 导致细胞死亡 HIVbuddingfromhumanlymphtissue TEMx133 335 2 HIV间接杀伤 针对gp120的抗体和CTL攻击被HIV感染的CD4 T细胞 HIV感染的CD4 TL表面的gp120导致细胞融合 形成多核巨细胞 加速细胞死亡 3 HIV诱导细胞凋亡 gp120或gp120 抗体复合物 T细胞CD4分子 细胞凋亡 gp120 细胞CD4分子 诱导细胞表达Fas 细胞凋亡 细胞内Ca 增加 HIV编码的tat蛋白 增加细胞对Fas FasL效应的敏
10、感性 HIV感染病程与CD4 TL 2 B细胞 HIVgp41诱导B细胞多克隆激活高丙球血症产生大量自身抗体TL数量减少 功能障碍B细胞功能障碍抗体应答能力降低 3 巨噬细胞 HIV感染后在巨噬细胞内复制 趋化 黏附 杀菌功能 MHC II类分子表达 抗原提呈能力 感染后细胞不易被杀死 HIV庇护所 HIV随细胞游走播散至其它组织 巨噬细胞可通过两种途径被感染 CD4 Fc受体 HIVgp120结合巨噬细胞表面的CD4抗原 巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合 发挥调理吞噬作用将病毒摄取 4 树突状细胞 HIV感染后其数量减少 功能下降 DC通过其表面的Fc受体
11、结合HIV Ab复合物 DC表面成为HIV的储存库 感染淋巴结 脾脏内的CD4 T细胞和M 三 HIV免疫逃逸机制 1 表位变异2 DC保护 DC表面的CD209与HIVgp120结合 高亲合力 DC完整包裹病毒有利于病毒保持活性 抗吞噬 DC可直接或间接将病毒传递给其他CD4 细胞3 潜伏感染 表位变异 诱导靶细胞表达FasL 导致CTL凋亡 病毒潜伏感染 三 免疫学诊断与防治 一 免疫学诊断1 HIV抗原检测ELISA法检测HIVp24 是早期或晚期体内病毒量的间接指标 潜伏期常为 一 2 抗HIV抗体检测HIV感染的常规检测指标ELISA法 初筛免疫印迹 确证3 CD4 T细胞计数该指标是反应HIV感染者免疫系统损伤的最明确的证据 也是疾病临床分期和判断预后的依据 二 防治1 宣传教育 控制切断传播途径 2 治疗逆转录酶抑制剂 干扰病毒核酸复制蛋白酶抑制剂 抑制病毒蛋白酶水解 影响病毒的装配与释放 本章重点内容免疫缺陷病的概念 分类HIV感染对免疫系统的损伤机制HIV逃逸免疫系统攻击的机制
