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1、第六章线粒体遗传病 InheritanceofMitochondrialdiseases 线粒体疾病的遗传 人类线粒体基因组线粒体基因的突变与线粒体疾病 第一节人类线粒体基因组 线粒体的功能 能量代谢中心细胞氧化和能量转换 第一节人类线粒体基因组 一 线粒体基因组 mitochondrialDNA mtDNA 线粒体内含有DNA分子 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器 1122bp 81年 Anderson人类粒体基因组16569bp 鸟嘌呤 胞嘧啶 重链 轻链 一 线粒体基因组 人mtDNA有37个基因 22个tRNA2个rRNA基因 16S 12S 13个基因编码与线粒体氧化磷酸
2、OXPHOS 有关的蛋白质 1个细胞色素b基因 2个ATP酶基因 3个细胞色素C氧化酶亚单位的基因 7个呼吸链NADH脱氢酶亚单位基因 L链编码1种mRNA和8种tRNA 其余29个基因位于H链上 线粒体DNA结构特征 1 两条链的碱基成分不同 两条链都有编码功能 2 DNA分子裸露 3 每个细胞中mtDNA不是2个拷贝 4 基因排列紧密 具有高度简洁性 5 半自主复制 6 密码子和通用密码子不同 表6 1 P66 二 线粒体基因组的遗传特征 1 母系遗传2 同质性和异质性3 阈值效应4 突变率高 原因 1 母系遗传典型的线粒体遗传为母系遗传细胞核基因 细胞核与线粒体通讯异常导致的线粒体病为核
3、遗传 二 线粒体基因组的遗传特征 同质性和异质性同质性 homoplasmy 同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的 异质性 heteroplasmy 个体细胞内同时存在野生型或突变型的mtDNA 分为长度和序列异质性 野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用 因此 mtDNA突变时并不立即产生严重后果 阈值效应 突变型mtDNA的表达达到一定水平才引起相应的组织或器官的功能异常各种组织或器官对维持正常功能所需的能量不同 故对mtDNA突变的敏感各不相同女性携带者细胞内突变的mtDNA未达到阈值 不发病 但能传递给下一代 突变mtDNA在不同类型细胞具有不同的发病阈值 突变的同质
4、性个体 对需要能量高的细胞 病情较重 需能顺序 中枢神经细胞 骨骼肌 心脏 胰腺 肝 肾低需能细胞 受mtDNA突变危害小 三 线粒体基因组的突变分类 线粒体基因突变 点突变 mRNA错义突变 氧化磷酸化功能下降 tRNArRNA结构异常 酶合成障碍 缺失和重排 某些多肽合成受到影响 氧化磷酸化功能下降ATP减少 第2节线粒体基因组突变与疾病 线粒体病 mitochondrialdisease 以线粒体结构或功能异常为主要病因的疾病 线粒体疾病典型系谱 第2节线粒体疾病的遗传 1 线粒体疾病多为散发的 并随年龄增加而病情加重2 为母系遗传 maternalinheritance 即母亲将mtD
5、NA传递给她的儿子和女儿 但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代 女性患者的男女后代均可发病 但男性患者后代正常 点突变引起的疾病 突变相关基因疾病nt 3243tRNALeu UUR MELASPEO PEO NIDDM 耳聋nt 3256tRNALeu UUR 肌病 PEO nt 4269tRNAIle心肌病nt 5730tRNAAsn肌病nt 8344tRNALysMERRF 肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MELAS 线粒体肌病脑病伴酸中毒及中风样发作综合征 Leber shereditaryopticneurophathy LHON OMIM535000 Leber氏遗传性视神经病 The
6、odorLeber 1840 1917 mtDNA11778位点G A的突变 NADH脱氢酶ND4亚基11778突变 精氨酸突变为组氨酸 缺失 重复 涉及多个基因 OXPHOS功能下降 ATP减少 从而影响组织器官的功能 常见缺失 8483 134598637 160734389 148121 Kearns Sayre综合征 眼肌病 2 Pearson 骨髓 胰腺综合征3 线粒体心肌病4 帕金森病 Parkinsondisease PD 5 Alzheimer病6 非胰岛素依赖型糖尿病 NIDDM 教学要求 掌握 线粒体疾病的遗传特征 母系遗传 阈值效应 同质性 异质性 熟悉 线粒体基因组的结构特点 了解 线粒体基因组突变率高的原因
