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1、 2型糖尿病优化治疗方案探索 28 340 543 16 232 7102 53 264 121 10 418 780 2007 246million2025 380million全世界增加55 24 544 581 2007 2025年糖尿病患病状况 46 580 373 67 099 448 2型糖尿病的流行病学 年份规模IGT DM 198030万 0 67199421万2 122 2819964 3万4 763 21200210万加权前3 31加权后2 6020075万8 0 11 0 专科医生 面临着巨大挑战 优化治疗 强化 便利 较好结局 提纲 强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗
2、对CVD结局作用的解读 治疗目标的确定低血糖 我们常常忽视总结 提纲 强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读 治疗目标的确定低血糖 我们常常忽视总结 强化治疗的关注点 血糖 血脂 血压等代谢指标需要达标达标标准的确定 HbA1c 6 5 vs 7 达标的益处 循证医学研究回答 达标的方法及维持方法 临床日常工作 不同目标和方法的结局比较 代谢综合征治疗目标 体重降低5 血压 130 80mmHgTG 1 7 LDL C 2 6 HDL C 男1 04女1 30mmol l空腹血糖 6 1mmol l 负荷后2h血糖 7 8mmol l HbA1c 6 5 血糖达标 mg d
3、l mmol L 60岁 60岁空腹血糖 110 6 1 126 7 0 餐后2小时血糖 140 7 8 180 10 0 糖化血红蛋白 6 5 7 0适可而止 过犹不及 不宜低于4mmol L DCCT和UKPDS血糖控制和微血管 0 2 4 6 8 10 12 6 7 8 9 10 11 RateofRetinopathy per100patient years A1C DCCTStudyGroup NEnglJMed329 977 1993UKPDS35 StrattonIM BMJ 2000 321 405 412 0 10 20 30 40 50 60 70 80 5 6 7 8 9
4、 10 11 UpdatedMeanHbA1c ComplicationRate per1 000Person years DCCT UKPDS HbA1c7 vs9 微血管并发症减少60 HbA1c7 vs 7 9 微血管并发症减少25 UKPDS和血糖控制 UKPDS Lancet 1998 352 837 853 UKPDS NEnglJMed 2008 359epubaheadofprint 25 reductioninrenalfailure deathfromrenaldisease lasertherapyorvitreoushemorrhageover 10years 7 9
5、7 0 UKPDS和血糖控制 UKPDS Lancet 1998 352 837 853 UKPDS NEnglJMed 2008 359epubaheadofprint 致死性和非致死性心梗或猝死 Intensive SU Ins vs Conventionalglucosecontrol 强化血糖控制对CVD危险性的影响 DCCT EDIC和UKPDS随访 UKPDS研究早期 强化血糖控制使得MI 猝死危险性下降15 新诊断患者 EDIC主要CVD事件下降42 57 EDICResearchGroup NEnglJMed2005 353 2643 53 EDIC DCCT 早期血糖控制的作
6、用 结论 强化治疗应该尽早开始问题 HbA1c标准定在7 是否是最优点 最新研究的比较 大型糖尿病强化治疗的效果总结 LongTermFollow up InitialTrial InternationalDiabetesCenter2008 UKPDS UKPDSfuUKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998 352 854 865 HolmanRR NEnglJMed 2008Oct9 359 15 1577 89DCCT EDICDCCTResearchGroup NEnglJMed329 977 986 1993NathanDM
7、 etal NEnglJMed 2005 353 2643 2653 ACCORDGersteinHC etal NEnglJMed 2008 358 2545 2559 ADVANCEPatelA etal NEnglJMed 2008 358 2560 2572 VADTDuckworthWetal NEnglJMed2009 360 糖尿病强化血糖控制ACCORD ADVANCE和VADT的启示 糖尿病A1C目标已经证实1型和2型糖尿病降低达到A1C 7 能够显著降低微血管并发症的风险对照研究显示更严格的血糖控制不能降低CVD的风险长期随访研究显示诊断之后接将血糖控制再A1C 7 能够降
8、低CVD风险除非有更进一步的证据 A1C 7 作为广义的目标是合理的对有些患者 个体化的血糖目标更为合理糖尿病降低CVD风险 继续已有的一循证医学证据显示的控制血压 血脂 阿司匹林使用和戒烟 ApositionstatementoftheADAandascientificstatementoftheACCandtheAHA DiabetesCare32 JANUARY2009 Publishheadofprint onlineDecember17 2008 提纲 强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读 治疗目标的确定低血糖 我们常常忽视总结 ACCORD 强化降糖的探索 目
9、的 强化降糖是否能够降低2型糖尿病并发症的风险计划随访8年 降糖药物包括 二甲双胍 格列美脲 罗格列酮 阿卡波糖 胰岛素 艾塞那肽降压药物包括 ACEI 利尿药 阻滞剂 CCBs ARBs一级终点 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性脑梗二级终点 总死亡率 微血管预后 生活质量评分 费用 ACCORD ActiontoControlCardiOvascularRiskinDiabetes 2 2析因设计 ACCORD 强化干预终止 争论刚刚开始 与其他研究相比 ACCORD低血糖发生率明显增加 问题出在何处 强化降糖必然使低血糖危险增加吗 78910HbA1c 低血糖年发生率 543210 强化
10、治疗常规治疗 随着HbA1c的降低 低血糖发生率逐渐增加 DCCTgroup Diabetes1997 46 271 286 强化与常规组低血糖发生率比较 低血糖事件数量 100人 年 40 ADVANCE研究 87 数据来源 44届EASD 低血糖的病理生理学 低血糖导致死亡率增加的原因 危害的蓄积 神经内分泌失调低血糖导致心血管及神经系统损害的机制 反馈机制正常的低血糖反应 抑制内源性胰岛素的分泌 升糖激素释放 低血糖症状 4 6 3 2 2 8 3 8 神经生理障碍 3 0 2 4 广泛的脑电图异常 3 0 广泛的脑电图异常 认知障碍难以完成复杂任务 严重的神经组织糖缺乏 1 5 2 8
11、 5 4 3 2 1 0 低血糖症状 1自主神经症状 肌肉颤动 心悸 焦虑 出汗 饥饿感 皮肤感觉异常2神经组织糖缺乏 神志改变 认知障碍 抽搐 昏迷 动脉血糖 mmol L DIABETESCARE VOLUME28 NUMBER12 DECEMBER2005 DM低血糖阈值上调的潜台词 DIABETESCARE VOLUME28 NUMBER12 DECEMBER2005 内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭 无意识性性低血糖 hypoglycemiaunawareness 预后不良 恶性循环 糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别 内源性胰岛素分泌失调 DiabetesCar
12、e 2005May 28 5 1124 31 高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时 胰岛素 U mL 血糖 mg dL 0 60 120 研究对象 非糖尿病患者 N 14 内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降 输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足 60 胰高血糖素反应缺陷 胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比 胰高血糖素分泌量显著降低 胰岛素钳夹 血糖持续下降 Diabetes51 724 733 2002 神经递质分泌降低 自主神经反应衰竭 0 60 120 180 240 300 min 200 400 600 800 1000 1200 非糖尿病2型糖尿病 口服降糖药2型糖尿病 胰岛素 肾上腺素 p
13、g ml 糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低 意味着自主神经功能调节缺陷 胰岛素钳夹 血糖持续下降 危险是这样炼成的 新近低血糖发作 迅速进入昏迷 无低血糖前期症状 无意识性低血糖 反复 hypoglycemiaunawareness 诱因 神经系统病史强化血糖控制服用某些心血管药物 如降压药等 预后不良 内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭 感知阈值下调 糖尿病心肌微循环改变 心肌细胞心肌细胞体积心肌纤维密度线粒体体积 毛细血管床毛细血管密度容量表面体积 血流弥散障碍 血管外周及间质胶原蛋白堆积 并纤维化 基底膜增厚 Bailey2008 心脏自主神经病变导致大血管供血
14、减少 进而影响微循环血供 低血糖时 进一步使心肌血供减少 诱发心肌缺血 数据来源 2008年EASD年会 2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低 非糖尿病 n 35 2型糖尿病 n 18 30 20 10 0 A L IP A L IP 1 0 5 0 A L IP A L IP 心肌葡萄糖摄取率 心肌GLUT4蛋白含量umol min g A 左室前臂L 左室后壁IP 左室前间壁 数据来源 2008年EASD年会Dutkaetal JACC2006 48 2225 31 葡萄糖摄取率进一步降低 诱发心肌缺血事件 低血糖时心肌血供降低 糖原酵解脂肪酸代谢 糖摄取 糖原酵解脂肪酸代谢 糖
15、尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷 缺血 预后良好 能量供给平衡 糖摄取 正常 2型糖尿病 缺氧 缺血 预后不良 能量供给失衡 缺氧 低血糖 来源 EASD2008年会 近期严重或复发轻度低血糖症 知觉自主神经 肾上腺反应性低血糖症 低血糖介导的自主神经衰竭 心肌梗死风险 CNS识别的脱敏作用 促进糖尿病肾病 无意识性低血糖 环环相扣 DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果 数据来源 2008年EASD年会 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 PhilpECryer IreneE 及MichaelM Karl医学内分泌教授 低血糖时碱性
16、内环境诱导神经元功能异常 氨基酸脱氨增加 脑组织内pH 神经元水肿 代谢性酸消耗增加 乳酸形成减少 如长期的严重的低血糖未及时纠正 会导致永久性神经系统损伤甚至死亡 来源 内分泌学 廖二元主编 短时间低血糖导致神经元线粒体水肿 小鼠海马组织 低血糖10分钟后 EEG等电位 Bar 1 m 突触 树突 线粒体水肿 宏观的表现为认知障碍 Stroke1986 17 699 708 长时间低血糖神导致神经元细胞坏死 碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物 神经元细胞膜破裂 小鼠海马组织 低血糖30分钟后 EEG等电位 Bar 5 m 宏观表现为脑梗死甚至脑死亡 Stroke1986 17 699 708 一步之遥 低血糖与缺血性脑血管病 来源 内分泌学 廖二元主编 低血糖 心 神 之外的危害 其他 精神负担 肾脏 眼睛 低血糖危害 低血糖对眼的影响 低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平 加剧缺血视网膜的损伤 严重低血糖可出现眼压突然下降 引起动脉破裂 出血 来源 内分泌学 廖二元主编 低血糖对肾脏的影响 急性低血糖减少约22 的肾血流 肾小球滤过率降低19 肾功能不全 来源 内分泌学 廖二元主编 低
