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1、 第七章合成抗菌药及抗病毒药 抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物 自从发现磺胺类药物和青霉素以来 抗菌药得到迅速发展 本章将讨论喹诺酮类 磺胺类 抗结核病药 抗真菌类 其他抗菌药及抗病毒类药物 学习要求 授课内容 学习小结 重点难点 学习要求 掌握诺氟沙星 磺胺嘧啶 甲硝唑 异烟肼的化学结构 理化性质及临床用途 熟练应用该类药物的结构特点和性质 解决药物的生产 检验 运输 贮存的相关问题 熟悉盐酸环丙沙星 氧氟沙星 磺胺甲唑 甲氧苄啶 替硝唑 对氨基水杨酸 乙胺丁醇 两性霉素B 硝酸益康唑 氟康唑 利巴韦林 阿昔洛韦的结构特点 理化性质及临床用途 学会认识这类药物的结构特点和性质 解决药
2、物的生产 检验 运输 贮存的相关问题 熟悉喹诺酮类药物的发展 分类 作用机制和构效关系 熟悉磺胺类药物的基本结构和构效关系 学会认识药物的结构及疗效之间的关系 重点难点 重点 掌握典型药物 诺氟沙星 磺胺嘧啶 甲硝唑 异烟肼 盐酸环丙沙星 氧氟沙星 磺胺甲唑 甲氧苄啶 替硝唑 对氨基水杨酸 乙胺丁醇 两性霉素B 硝酸益康唑 氟康唑 利巴韦林 阿昔洛韦的化学结构或结构特点 理化性质及临床用途 难点 典型药物的化学结构和结构特点 喹诺酮类药物和磺胺类药物的作用机制及构效关系 授课内容 第一节喹诺酮类药物第二节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节抗结核药物第四节抗真菌药物第五节其他类抗菌药物第六节抗病毒药物
3、 第一节喹诺酮类药物 一 喹诺酮类药物的发展和分类自1962年发现萘啶酸至今 已开发的本类药物约有50多种 其中最常用的有吡哌酸 诺氟沙星 环丙沙星和氧氟沙星等 其抗菌谱广 活性强 毒性低 疗效可与第三代 第四代头孢菌素媲美 与多数抗菌药物无交叉耐药性 给药间隔时间较长 是抗感染药物研究中最活跃的领域之一 吡哌酸等抗菌谱扩大 对变形杆菌和绿脓杆菌也有效 副作用较少 萘啶酸 吡咯酸等 其抗菌谱窄 易产生耐药性 作用时间短 中枢副作用较大 现已少用 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星等 抗菌谱广 对G 菌 G 菌作用强 对支原体 衣原体 军团菌及分支菌也有效 耐药性低 毒副作用小 莫西沙星 加替沙星等
4、除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用 增强了抗革兰阳性菌 支原体 衣原体 军团菌以及分支杆菌的活性 一 喹诺酮类药物的发展和分类 二 作用机制及构效关系 本类药物能穿透细菌的细胞壁 深入到细菌内部 抑制DNA螺旋酶的活动 造成细菌遗传物质不可逆损伤 故有很强的杀菌作用 据研究 细菌要存活 其DNA必需保持高度卷紧状态 才能容纳在其细胞壁内 当其螺旋酶被药物抑制后 其DNA不能卷紧被容纳在细胞壁内 于是无法复制 转录 从而引起死亡 本类药物为吡酮酸类衍生物 具有4 吡啶酮 3 羧酸基本结构 1 位为乙基或乙基的生物电子等排体 3 位羧基和4 位氧是必须基团 5 位被氨基取代可使抗菌活性显著增强 6 位
5、引入F原子可增效 7 位引入哌嗪环可扩大抗菌谱 增效 二 作用机制及构效关系 诺氟沙星 又名氟哌酸 三 典型药物 性质 1 具吸湿性 遇光色变深 结构中既含有羧基和碱性的哌嗪基 既可溶于酸 又可溶于碱 具有酸碱两性 2 分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在80 90 反应 显红棕色 吡哌酸呈深棕色 3 本品经氧瓶燃烧破坏后 吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物 诺氟沙星 贮存和临床用途 本品为第三代吡酮酸类抗菌药 广谱 对G 菌和G 菌的作用明显优于萘啶酸和吡哌酸 尤其对G 菌的杀菌作用 强于庆大霉素等氨基糖苷类抗生素 临床主要用于治疗泌尿道 呼吸系统 肠道 妇科 耳鼻喉科 外科和
6、皮肤科的感染性疾病 避光 密封 干燥保存 诺氟沙星 环丙沙星 又名环丙氟哌酸 三 典型药物 氧氟沙星 又名氟嗪酸 三 典型药物 第二节磺胺类药物及抗菌增效剂 一 磺胺类药物 一 磺胺类药物的发展 分类1932年发现百浪多息 prontosil 可使鼠 兔免受链球菌和葡萄球菌感染之后 其后发现百浪多息在体外无效 只有在动物体内显效 又从服药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 因此推断百浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺 而产生抗菌作用 并确证它在体内外均有抑菌作用 由此确认了磺胺类药物的基本结构 从此之后磺胺类药物的研究工作发展极为迅速 筛选出20余种有效的药物 磺胺类药物按其作用时间长短可分为三
7、类 短效磺胺 如磺胺异唑 中效磺胺 如磺胺嘧啶 长效磺胺 如磺胺地索辛 一 磺胺类药物 二 磺胺类药物的作用机制和构效关系磺胺类药物能与细菌生长繁殖必需的对氨基苯甲酸 PABA 产生竞争性拮抗 取代PABA与二氢叶酸合成酶结合 抑制二氢叶酸的合成 导致细菌生长受阻而产生抑菌作用 一 磺胺类药物 R1多为H R2多为杂环 如嘧啶 异唑等 环上取代甲基或甲氧基 1 对氨基苯磺酰胺为必需结构 即苯环上两取代基彼此处在对位 在邻位或间位均无抑菌作用 2 苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团 抑菌作用降低或丧失 3 磺酰胺基上N1 单取代化合物使抑菌作用增强 以杂环取代作用较强 而N N 双取代物
8、则活性丧失 4 芳香第一胺为抑菌作用必要基团 若N4上有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效 一 磺胺类药物 甲氧苄啶 TMP 为广谱抗菌药 其主要作抗菌增效剂使用 其作用机制是可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸 影响细菌DNA RNA及蛋白质的合成 抑制细菌的生长繁殖 二 抗菌增效剂 二 抗菌增效剂 磺胺嘧啶 简称SD 三 典型药物 性质 本品含有芳香第一胺 可发生重氮化 偶合反应 本品的芳香第一胺易被空气氧化 在日光及重金属催化下 氧化反应加速 特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化 磺胺类药物均具有酸碱两性 本品的钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳 析出磺胺嘧
9、啶沉淀 能与硫酸铜反应生成草绿色沉淀 能与硝酸银反应生成白色银盐沉淀 磺胺嘧啶 储存及临床用途 本品的芳香第一胺易被空气氧化 在日光及重金属催化下 氧化反应加速 本品应遮光 密封保存 本品抗菌作用和疗效均好 优点为血中有效浓度高 血清蛋白结合率低 药物易透过血脑屏障 为预防和治疗流行性脑炎的首选药物 磺胺嘧啶 磺胺甲唑 简称SMZ 三 典型药物 甲氧苄啶 又名甲氧苄氨嘧啶 磺胺增效剂 TMP 三 典型药物 第三节抗结核药物 抗结核病药分类 1 抗结核抗生素链霉素 卡那霉素 利福平等 2 合成抗结核药异烟肼 对氨基水杨酸钠 乙胺丁醇 异烟肼 又名雷米封 典型药物 性质 本品水溶液加香草醛的乙醇溶
10、液 可析出黄色结晶 本品含有肼的结构 具有较强的还原性 可被多种弱氧化剂氧化 如溴 碘 硝酸银 溴酸钾反应 与氨制硝酸银作用 即放出氮气并有银镜生成 本品可与金属离子发生配位反应 形成有色的配合物 本品含酰肼结构 在酸或碱存在下 水解生成异烟酸和游离的肼 故变质后的异烟肼不可供药用 异烟肼 储存及临床用途 本品碱性水溶液接触空气及金属离子易发生氧化反应而变质 注意遮光 密闭贮存 光 重金属离子 温度 pH等因素均可加速本品水解 故常制成片剂或粉剂 本品适用于各型肺结核和肺外结核 本品对结核杆菌有强大抑制和杀灭作用 对细胞内外的结核杆菌均有效 异烟肼 对氨基水杨酸钠 简称PAS Na 典型药物
11、盐酸乙胺丁醇 典型药物 2HCl 第四节抗真菌药物 真菌感染一般分为两大类 浅表真菌感染和深部真菌感染 抗真菌药物分类 一 抗生素类抗真菌药 两性霉素B 制霉菌素 曲古霉素 灰黄霉素和西卡宁等 二 唑类抗真菌药物 益康唑 咪康唑 酮康唑 氟康唑 噻康唑和伊曲康唑等 三 其他抗真菌药物 萘替芬 特比萘芬和布替萘芬等 两性霉素B 典型药物 性质 本品含有氨基和羧基 故具有酸碱两性 本品遇光 热 强酸 强碱均不稳定 在日光下易被破坏失效 在pH4 10时稳定 两性霉素B 储存及临床用途 在日光下易被破坏失效 在pH4 10时稳定 应避光 密闭保存 本品主要用于深部真菌感染 也用于治疗皮肤和黏膜真菌感
12、染 两性霉素B 硝酸益康唑 典型药物 氟康唑 典型药物 第五节其他类抗菌药物 主要包括异喹啉类 盐酸小檗碱硝基呋喃类 呋喃妥因硝基咪唑类 甲硝唑 替硝唑 甲硝唑 又名灭滴灵 典型药物 性质 本品加入氢氧化钠试液 温热 即显紫红色 滴加稀盐酸使成酸性 即变成黄色 再加过量的氢氧化钠试液则变成橙红色 本品分子中的硝基 经还原成氨基后 可发生重氮化 偶合反应 本品为含氮杂环化合物 具碱性 可与苦味酸生成黄色沉淀 甲硝唑 临床用途 用于抗滴虫病 抗阿米巴虫病及抗厌氧菌引起的感染 甲硝唑 呋喃妥因 又名呋喃坦啶 典型药物 替硝唑 典型药物 第六节抗病毒药物 抗病毒药物分为三类 1 三环胺类金刚烷胺2 核苷类利巴韦林 齐多夫定 阿昔洛韦 更昔洛韦等3 其他类膦甲酸钠 利巴韦林 又名三氮唑核苷 病毒唑 典型药物 性质 本品水溶液加氢氧化钠试液 加热至沸 即产生氨气 使湿润的红石蕊试纸变蓝 本品在体内经磷酸化 能抑制病毒的聚合酶和mRNA 破坏病毒RNA和蛋白合成 使病毒复制与传播受到限制 利巴韦林 储存及临床用途 本品常温下稳定 但光照下易变质 宜避光 密封保存 本品可口服或注射给药 吸收迅速而完全 是一种效果良好的广谱抗病毒药物 不良反应少 利巴韦林 阿昔洛韦 又名无环鸟苷 ACV 典型药物 齐多夫定 又名叠氮胸苷 缩写AZT 典型药物 学习小结 典型药物 磺胺嘧啶 磺胺甲唑 甲氧苄啶
