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1、表观遗传学 绪论 内容纲要 一 人类基因组计划完成带来的挑战二 表观遗传学的发展历史三 表观遗传学的研究内容四 表观遗传学与遗传学五 表观遗传学对医学的影响六 国际人类表观基因组计划 一 人类基因组计划完成成带来的挑战 1 100多个物种的基因组测序已经完成 2 4 000个物种的基因组计划正在进行 3 比较基因组学 比较多个物种的基因 蛋白质的序列来揭示功能的保守性 并发现新的规律 DNA双螺旋 基因的结构 基因 可遗传 1 遗传的基本功能单位2 基因由DNA编码3 一个基因编码一条蛋白质4 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因型 Genotype 表型 Phenotype 人类基因组
2、计划 1 搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序2 编码区 编码蛋白的DNA序列 占基因组的 2 3 非编码区 功能 a 非编码RNA 具有调控功能b 重复片段 维持基因组的结构 c 转座子 基因概念的延伸 生物体的复杂性 1 人类基因组 22 000个基因vs 100 000个蛋白质 可变剪切 AlternativeSplicing 2 表观遗传学 遗传信息的传递 中心法则 1 DNA自身通过复制传递遗传信息 2 DNA转录成RNA 3 RNA自身能够复制 RNA病毒 4 RNA能够逆转录成DNA 5 RNA翻译成蛋白质 克隆动物未老先衰同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列 却存在表型
3、的差异和疾病易感性的差异组织特异性基因的表达复杂疾病的发生 单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的 往往事倍功半 对于某些疾病甚至可能永远找不到答案 随着对实验动物特别是克隆动物生物学性状的了解以及人们对众多疾病的深入研究 科学家发现 除了基因组DNA外 还有基因组之外的大量遗传学信息调控着基因的表达 表观遗传学 epigenetics 应运而生 表观遗传学 表观遗传 基因的DNA序列不发生改变的情况下 基因的表达水平与功能发生改变 并产生可遗传的表型 2 表观遗传学 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的 或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支
4、3 特征 1 可遗传 2 可逆性 3 DNA不变4 表观遗传学的现象 1 DNA甲基化 2 组蛋白修饰 3 MicroRNA 4 Genomicimprinting 遗传信息 1 遗传编码信息 提供生命必需蛋白质的模板2 表观遗传学信息 何时 何地 以何种方式去应用遗传信息 1 DNA的甲基化 CpG位点 5 000万个 2 组蛋白修饰 组蛋白密码 Histonecode 二 表观遗传学的发展历史 1 1942年 ConradHalWaddington提出现代Epigenetics的概念 认为基因型通过一些 偶然的 不确定的机制 决定了不同的表型2 1941年 HermannJ Muller发
5、现Positioneffectvariegation PEV 第一种表观遗传学现象3 1958年 R A Brink发现paramutation现象4 1961年 MaryLyon发现X染色体失活现象5 1983年 DNA甲基化的发现 Waddington sepigenetics PEV 位置效应斑 white基因vs 转座子 PEV 位置效应斑 Paramutation 副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化的途径 副突变 Paramutation 首次于上个世纪50年代在玉米中被发现 后在其他植物和真菌中被发现 它是一种不符合法则的遗传形式 大多数情况下 孟德尔的
6、遗传定律 该定律认为基因对中的等位基因独立遗传 都是对等的 但副突变是具有同一位点的两个等位基因之间的相互作用 它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化 Paramutation 1 分子机理一 Pairingmodel 染色体发生交联 使得等位基因受到影响 Paramutation 2 分子机理二 RNA mediatedtrans inductionofchromatin RNA参与调控 16 2020 22 X染色体失活 1961年M F Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说 并认为这是一种基因剂量补偿的机制 以后的研究表明在给定的体细胞有丝
7、分裂谱系中 有一条X染色体是完全失活并呈异染色质状态 而在另一个细胞谱系中同一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态 1996年G D Penny等发现X染色体的Xq13 3区段有一个X失活中心 X inactioncenter Xic X 失活从Xic区段开始启动 然后扩展到整条染色体 16 2020 23 X染色体失活过程模式图 X chromosomeinactivation 雌性的一条X染色体完全失去活性 DNA甲基化 SAH S adenosylhomocysteine SAM S denosylmethionine S 腺苷 L 高半胱氨酸 S 腺苷酰 L 甲硫氨酸 16 202
8、0 26 概述 三 表观遗传学的研究内容 基因转录后的调控基因组中非编码RNA微小RNA miRNA 反义RNA内含子 核糖开关等 基因选择性转录表达的调控DNA甲基化基因印记组蛋白共价修饰染色质重塑 16 2020 26 蛋白质的翻译后修饰组蛋白的甲基化 乙酰化组蛋白的其他修饰非组蛋白的共价修饰 一 基因选择性转录表达的调控 1 DNA甲基化 DNAMethylation 2 基因印记 GenomicImprinting 3 DNA甲基化与转座子的稳定性 Transposon 4 染色质重塑 Chromatinremodeling 5 伪基因 Pseudogene DNA甲基化 16 202
9、0 29 基因印记 16 2020 29 概念 或称亲本印迹 parentimprinting 是指基因组在传递遗传信息的过程中 通过基因组的化学修饰 DNA的甲基化 组蛋白的甲基化 乙酰化 磷酸化 泛素化等 而使基因或DNA片段被标识的过程 特点 基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息 被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同 即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱 不遵循孟德尔定律 是一种典型的非孟德尔遗传 正反交结果不同 16 2020 30 遗传印迹 16 2020 30 正交 反交 正常小鼠 矮小型小鼠 矮小型小鼠 矮小型小鼠 正常小鼠 正常小鼠 16 2020 31
10、遗传印迹 16 2020 31 由正反交实验可以看出 印迹基因的正反交结果不一致 不符合孟德尔定律 小鼠Igf 2基因总是母本来源的等位基因被印迹 父本来源的等位基因表达 因此是母本印迹 基因印迹使基因的表达受到抑制 导致被印迹的基因的生物功能的丧失 染色质重塑 染色质 Chromatin 染色体上高度致密的部分 通常不表达基因 二 基因转录后的调控 1 非编码RNA2 MicroRNA3 AntisenseRNA4 RiboswitchRNAs Antisence RiboswitchRNAs 主要定位于基因的5 非转录端附近 能够感知代谢物并调控基因表达 3 蛋白质的翻译后修饰 1 组蛋白
11、的甲基化和乙酰化 Static2 组蛋白的其他修饰 Dynamic3 非组蛋白的共价修饰 组蛋白共价修饰 四 表观遗传学与遗传学 1 表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展 2 拉马克的进化学说 1 用进废退 2 获得性遗传3 表观遗传学仅见于真核生物中4 遗传模式 稳定模式 2 结构遗传模式 3 染色质标记模式 16 2020 39 16 2020 39 遗传与表观遗传 从遗传学的角度来看 同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组 如果这两个孪生子在同样的环境下成长 从逻辑上说 俩人的气质和体质应该非常相似 但研究者发现 一些孪生子的情况并不符合预期的理论 往往在长大成人后出现性格 健康方面
12、的很大差异 这种反常现象长期困扰着遗传学家 现在科学家们发现 可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰 这种改变不仅可以影响个体的发育 而且还可以遗传下去 在 基因决定论 的背后 隐藏着一个重要的 长期以来争执不休的问题 环境的作用能否改变个体的遗传特性 并传递给下一代 这种被称为 拉马说 Lamarckism 的观点一直被正统的生物学家拒之门外 但现实的生命世界又一次次地把这个话题送到研究者的视线内 瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究 他们的统计结果表明 对于生于1890 1920年的瑞典男人的孙辈而言 如果其祖父在青少年期间吃得很好 那么孙辈因糖尿病而死亡的概率就很
13、高 如果其祖父是在饥饿中长大的 那么孙辈死于心脏病的机会就很少 也就是说 祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态 从这个例子可以得到这样一种结论 个体在发育和生长过程中获得的环境影响 被遗传给了后代 从这里可以引申出一个更根本的问题 什么决定基因 大自然 环境 如此丰富多彩 如此变化不停 很难想象 对于一个开放的复杂生命系统 不会打上它的烙印 也许这是一个 先有鸡还是先有蛋 的进化论问题 但不论怎样 基因不会代表一切 更不能决定一切 五 表观遗传学对医学的影响 1 环境对基因表达的调控作用表型 基因型 环境2 环境因素对人的影响 1 癌症 2 衰老 3 心血管疾病 4 自身免疫性疾病 5 心血
14、管疾病3 表观治疗 表观遗传与癌症 DNA甲基化 1 高甲基化 Hypermethylation 基因表达量低 2 低甲基化 Hypomethylation 基因表达量高肿瘤细胞 整个基因组甲基化程度很低 2 某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化程度低 染色体容易发生功能异常 RudolfJaenisch 1 Dnmt1chip Dnmt1的表达量为正常小鼠的10 2 低甲基化3 Dnmt1chip 小鼠出生体重为正常的70 4 80 的小鼠4 8个月内产生淋巴瘤5 癌基因c myc表达量异常增高 表观治疗 1 DNA甲基化抑制剂 1 CpG岛的异常甲基化 癌症发生早期 2 小分子抑制剂
15、特异性不高 3 研究前景 选择性抑制甲基化 激活保护性基因2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白的乙酰化酶 HATs 增强转录因子活性 2 组蛋白的去乙酰化酶 HDACs 减弱转录因子活性 3 抑制去乙酰化 增强转录保护性基因 4 对特异性要求不高 六 国际人类表观基因组计划 1 TheHumanGenomeProject providestheblueprintforlife buttheepigenomewilltellushowthiswholethinggetsexecuted 2 Humanepigenomeproject DNAmethylation 1 不同组织 细胞 2 不同发育阶段 3 正常细胞vs 癌症 疾病细胞
