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1、西京消化病医院韩英 丙型肝炎的诊治进展 丙型肝炎的病原学 HCV属于黄病毒科 Flaviviridae 其基因组为单股正链RNA 易变异可分为6个基因型及不同亚型 以阿拉伯数字表示HCV基因型 以小写的英文字母表示基因亚型 如1a 2b 3c等 基因1型呈全球分布 占所有HCV感染的70 以上 丙型肝炎的流行病学 世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行 是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率约为3 约1 7亿人感染了HCV每年新发丙型肝炎病例约3 5万例 中国丙型肝炎流行状况 抗 HCV阳性率为3 2 西南2 5 华东2 7 华北3 2 西北3 3 中南3 8 和东北4
2、6 1岁组2 0 50 59岁组3 9 男女间无明显差异 中国丙型肝炎流行状况 HCV1b和2a基因型较为常见 其中以1b型为主 某些地区有1a 2b和3b型报道 6型主要见于香港和澳门地区 在南方边境省份也可见基因6型 丙型肝炎传播途径 血液传播 是HCV主要传播途径1 经输血和血制品传播 1 抗 HCV存在窗口期 2 抗 HCV检测试剂的质量不稳定 3 少数感染者不产生抗 HCV 无法完全筛除HCVRNA阳性者2 经破损的皮肤和黏膜传播 这是目前最主要的传播方式 1 使用非一次性注射器和针头 2 未经严格消毒的牙科器械 内窥镜 侵袭性操作和针刺等 3 一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医
3、疗方法 4 共用剃须刀 牙刷 文身和穿耳环孔等 丙型肝炎传播途径 性传播母婴传播 抗 HCV阳性新生儿的危险性为2 HCVRNA阳性 危险性可高达4 7 合并HIV感染时危险性增至20 部分HCV感染者的传播途径不明 接吻 拥抱 喷嚏 咳嗽 食物 饮水 丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1 3周 在外周血可检测到HCVRNA急性HCV感染者出现临床症状时 抗 HCV阳性仅有50 70 3个月后约90 患者抗 HCV阳转 丙型肝炎的自然史 40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高慢性感染 感染HCV后 病毒血症持续6个月仍未清除者慢性化率为50 85 肝硬化发生率 感染后20年 儿童和年
4、轻女性2 4 中年因输血感染者20 30 一般人群10 15 年龄在40岁以上 男性及合并感染HIV HBV感染 嗜酒 50g 日以上 非酒精性脂肪肝 NASH 肝脏高铁载量 合并血吸虫感染 肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展 HCV传播的预防 对一般化学消毒剂敏感 100 5min或60 10h 高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒严格筛选献血员经皮和黏膜途径传播的预防性传播的预防母婴传播的预防 丙型肝炎的临床诊断 有或无输血及应用血液制品的历史乏力不适 右季肋部不适 牙龈出血 鼻扭或无症状ALT多呈轻度和中度升高 抗 HCV阳性 HCVRNA阳性 也有抗 HCV阴性 HCVR
5、NA阳性白细胞 血小板或血红蛋白减低 红细胞体积增大 丙型肝炎的临床诊断 HCV单独感染极少引起重型肝炎 重叠HIV HBV等病毒感染 过量饮酒或应用肝毒性药物时 可发展为重型肝炎肝外表现 类风湿性关节炎 干燥性结膜角膜炎 扁平苔藓 肾小球肾炎 混合型冷球蛋白血症 B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等肝硬化与HCC 30年为1 3 丙型肝炎的病理学诊断 单核细胞增多症样病变 即单个核细胞浸润于肝窦中 形成串珠状 肝细胞大泡性脂肪变性 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润 甚至有淋巴滤泡形成 胆管细胞损毁 叶间胆管数量减少 类似于自身免疫性肝炎 常见界面性炎症 抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HCV
6、RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 抗病毒治疗的适应证 急性丙型肝炎慢性丙型肝炎丙型肝炎肝硬化肝移植后丙型肝炎复发 RGT个体化治疗策略 RGT ResponseGuideTherapy应答指导的治疗 在疗程中根据患者的病毒学应答对治疗方案做出系统化的评价和管理 患者的个体差异需要更个体化的治疗方案 FerenciP SeminLiverDis 2004 24 25 31 NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement Gastroenterology 2002 123 2082 2099 病毒因素 基因型病毒载量病毒准种 治疗因素 药物类型患者依从
7、性不良反应处理应答情况应答快慢应答程度 宿主因素 肥胖人种年龄合并感染合并慢性病 疾病进展 纤维化 肝硬化感染时间 治疗时间 周 4周 0周 12周 24周 48周 EOT HCVRNA IU mL HCVRNA阴性 50IU mL 患者所有的个体化因素都反映在病毒学应答动态变化的过程中 RVR cEVR pEVR HCVRNA下降值 2log10 IU mL 治疗应答的定义 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 HCVRNA转阴越快 阴性时间越长SVR率越高 复发率越低 Shiffmanetal AASLD2008 4 0 24 0 26 0 5 0 56 0 62 0 68 0
8、88 0 0 20 40 60 80 100 cEVR 缓慢应答 无EVR应答 病毒学应答发生 HCV RNA阴转 越慢 SVR 复发 RVR 疗程早期HCVRNA降低越快 越有利于维持足够的阴性时间 显著提高SVR率 4周的HCVRNA下降水平 IU ml HoofnagleJH etal JInfectDis 2009 199 1112 20 SVR率 16 38 58 83 83 0 20 40 60 80 100 1log 1 2 log 2 3 log 3 4 log 4log RGT策略的理论模型 MarcellinP etal JHepatol 2007 47 4 580 7 治
9、疗时间 HCVRNA首次阴性 治疗开始 风琴效应 标准疗程 延长疗程 RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义 SVR cEVR pEVR RGT策略 维持疗程 延长疗程 早期应答模式可以预测SVR应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的SVR率固定疗程是导致复发的重要原因之一 慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 StraderD etal Hepatology2004 39 1147 FarciP etal PNAS2002 99 3081 基线 治疗过程 HCVRNA阴性 HCVRNA水平 检测限 疗程结束 随访 随访结束 EOT 疗程结束时HCVRNA为阴性 SVR 随访结束时HC
10、VRNA为阴性 复发 疗程结束时HCVRNA为阴性 随访结束时转为阳性 突破 治疗期间HCVRNA由阴转阳 RGT个体化策略 基因1型 EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子 1 LiuCH etal ClinInfectDis 2008 47 10 1260 9 2 YuML etal Hepatology 2008 47 6 1884 93 Liu研究 Yu研究 EVR 0 0 非EVR SVR率 0 20 40 60 80 100 84 9 79 1 RGT策略中提高基因1型EVR患者SVR率的关键 1 选择合适药物2 保证用药剂量3 维持足够疗程 派罗欣与Peg IF
11、N 2b的药代动力学存在本质差异 PEGIFN 2b4 派罗欣 普通干扰素3 Peg IFN 2b浓度 pg mL 小时 0 200 400 600 800 1000 1200 0 24 48 72 96 120 144 168 7 1 0mg kgqw 1 5mg kgqw 1 Algranati Hepatology 1999 30 suppl1 190A 2 Modi Hepatology 2000 32 suppl2 394A 3 Kozlowski BioDrugs 2001 15 7 419 429 4 GlueP etal ClinPharmacolTher 2000 68 5
12、556 67 小时 0 5 10 15 20 25 30 0 24 48 72 96 120 144 168 平均浓度 ng mL 首次给药后1 到达稳态时2 治疗过程中派罗欣与Peg IFN 2b的病毒学应答曲线存在显著差异 McHutchisonJG etal IDEALStudyTeam NEnglJMed 2009 361 6 580 93 治疗时间 周 PEG IFN 2b1 0 PEG IFN 2b1 5 派罗欣 病毒学应答率 P 0 73 P 0 01 P 0 001 P 0 001 0 10 20 30 40 50 60 70 0 4 12 24 48 P值为派罗欣组与PEG
13、IFNalfa 2b1 5组之间的比较 派罗欣组pEVR率和EOT率显著优于Peg IFN 2b组 0 20 40 60 80 100 患者比例 SVR 复发 无应答 采用RGT优化策略SVR率可能亦出现明显差异 EOT PEG INF 2b组 派罗欣组 pEVR患者若延长疗程 可以达到更高的SVR率 McHutchisonJG etal IDEALStudyTeam NEnglJMed 2009 361 6 580 93 SVR EOT PEG INF 2b组 派罗欣组 pEVR延长疗程可能达到的效果 复发 2种PEG IFN针对不同类型患者的疗效 III期临床结果 1 FriedMW et
14、al NEnglJMed 2002 347 975 982 2 HadziyannisSJ etal AnnInternMed 2004 140 5 346 55 3 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 派罗欣 RBV1 SVR PEG IFN 2b 12KD 1 5 g kg RBV3 30 47 41 42 52 46 54 63 56 总体 基因1型 基因1型 2 106 ml 20 30 40 50 60 70 派罗欣 RBV2 派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效 1 中华实验和临床病毒学杂志2006 20 2 42 5 2 广东医学2007
15、28 12 2016 7 3 中国感染控制杂志2009 8 2 107 9 4 临床荟萃2008 23 1 49 50 5 中国临床医学2007 14 6 815 6 6 中原医刊2006 33 8 76 7 7 ClinInfectDis 2008 47 10 1260 9 8 中华传染病杂志2008 26 1 36 39 9 中华传染病杂志2008 26 9 560 563 10 YuML etal Hepatology 2008 47 6 1884 93 派罗欣 RBV治疗48周 56 5 60 80 55 70 83 88 1 75 76 62 7 65 7 79 0 20 40 60
16、 80 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 SVR 46 30 36 24 48 20 154 102 70 100 60 0 10 20 30 40 SVR率 50 4 总体 37 Backusetal Hepatology2007 46 37 47 60 79 60 P 0 001 基因1型 93 2556 患者依从性对SVR率的重要影响 聚乙二醇干扰素的剂量 80 99 100 15 68 451 254 692 51 1136 2245 P 0 001 3 69 2273 11 42 394 35 207 590 44 655 1498 患者依从性对SVR率的重要影响 利巴韦林累积暴露剂量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 97 80 97 60 80 0 60 总体n 427 EOT率 SVR率 复发率 ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007 P 0 0006 完成治疗的基因1型患者 基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键 76 0 20 40 60 80 100 1 LiuCH et
