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1、第十四章药物生殖和发育毒性作用 历史反应停 沙利度胺 酞胺哌啶酮 1957 61 生殖过程生殖细胞的发生形成释放性行为受精受精卵形成着床胚胎形成及发育忆分娩哺乳生殖毒性学男性 睾丸萎缩或坏死 精子数目减少 不育女性 排乱规律改变 生理周期改变 卵巢萎缩 受孕减少 胚胎死亡 生殖力降低或不孕发育毒性学对胚胎发育 器官发生 胎仔发育以及出生幼仔发育过程的影响及其评定 一 生殖毒性和发育毒性常用的术语 胚胎毒性1 胚体毒性指药物对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害效应 2 胎儿毒物对孕体器官形成期结束以后的选择性毒性 3 致畸性指胚胎在器官发育期接触药物后 能造成永久性结构或功能畸形 4 发育毒
2、性对生物子代个体发育过程的有害效应 发育个体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷5 母体毒性指对妊娠母体的有害效应 6 致畸指数指药物等对母体的半数致死量与最小致畸量之比 100为强致畸 药物的母体毒性与致畸性的关系 具有致畸性 但无母体毒性 沙利度胺致畸毒性与母体毒性伴行出现 乙醇和可卡因具有母体毒性 但不具有致畸作用既无母体毒性 又无致畸作用通常 畸毒性 母体毒性 药物致畸作用的毒理学特点 1 胚胎在器官发生期对致畸药物最敏感不同时期的胚胎对致畸药物的敏感性不同同一剂量的致畸药物在敏感期作用于不同发育期的胚胎可引起不同畸形维生素A 骨骼畸形 腭裂在致畸敏感期 不同器官具有特别敏感时间 药物致
3、畸作用的毒理学特点 2 致畸药物剂量与效应关系复杂致畸药物剂量反应曲线较为陡峭从最大无作用剂量到胚胎 死亡的剂量往往只差 倍致畸带 从最大无作用剂量到胚胎死亡剂量之间的剂量范围致畸带越宽 致畸危险越大物种和个体差异明显由不同物种间的代谢过程 胎盘结构不同所致 二 男性生殖毒性学 精子的产生精子输送神经系统内分泌系统 精子的产生过程 精子细胞 次级精母细胞 初级精母细胞 精原细胞 精子 生精细胞 成年睾丸功能的内分泌调控 下丘脑 垂体 性腺轴激素调节 下丘脑 垂体 性腺轴雄激素黄体生成素 LH 促性腺激素释放激素 GnRH 20个国家男性精子质量调查结果 我国39个县市男性精子质量调查结果 药物
4、对生精细胞的影响 药物作用的主要靶点生殖细胞的遗传物质细胞代谢所需的重要蛋白质 如酶和转运蛋白等 损伤DNA和RNA 抗肿瘤药物 如环磷酰胺 氮芥 卡莫司汀 丝裂霉素损伤蛋白质 甲氨蝶呤 长春新碱抑制精子发生 抗寄生虫药氯苄吲唑酸 抑制胃酸分泌药西米替丁 雷尼替丁 药物对精子发生的影响 药物对睾丸支持细胞的影响 支持细胞为生殖细胞提供结构支持和营养素构成血睾屏障调节分泌 旁分泌因子破坏血睾屏障 细胞松驰素D 顺铂影响支持细胞 生殖细胞连接 秋水仙素 药物对精子发生的影响 药物对睾丸间质细胞的影响 间质细胞 合成和分泌雄激素间质细胞增生或肿瘤雄激素受体拮抗剂氟他胺芳香化酶抑制剂非那司提促性腺激素
5、释放激素 GnRH 激动剂亮丙瑞林 药物对精子发生的影响 药物对下丘脑 垂体 睾丸轴激素调节的影响 非类固醇激素枸椽氯米芬使睾酮转化为雌二醇产生雌激素样作用修饰下丘脑水平生殖激素的反馈调节 抑制促性腺激素生成乙醇 普萘洛尔 鸦片抗高血压药 甲基多巴 可乐定 呱乙啶抗精神病药 氯丙嗪引起患者血清导致血清催乳素水平升高 黄体生成素 睾酮浓度下降 导致性兴奋性 性功能障碍 三 女性生殖毒理学 女性生殖系统的功能 产生 运输 储存卵子 分泌激素 孕育胎儿 卵子对药物敏感的三个时期 卵原细胞减数分裂成卵母细胞卵原细胞和颗粒细胞的有丝分裂颗粒细胞和膜细胞分化 外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶 1 生殖细
6、胞所有卵母细胞在雌 女 性出生前就已存在 如果破坏了就没有额外的配子可补偿 对生殖细胞的亚致死损伤 如果不能修复将存在于该个体的生命周期 在理论上这将影响该个体今后的生殖后果 一般而言 越年轻的动物配子对辐射引起的死亡越敏感最敏感的阶段是卵原细胞的有丝分裂期 生殖细胞的丢失可遗传突变 2 颗粒细胞 3 神经内分泌轴 生殖功能激素调节 下丘脑 垂体 卵巢轴促性腺激素释放激素 GnRH 促卵泡素FSH黄体生成素LH雌激素孕激素 卵原细胞 休止状态 2n有丝分裂 青春期 初级卵母细胞2n减数分裂次级卵母细胞n卵细胞n成熟卵子 中枢神经系统 下丘脑 垂体 卵巢 颗粒细胞 雌激素 卵子发生 GnRH L
7、HFSH 黄体细胞LH催乳激素孕激素 松驰素催产素 卵泡膜细胞LH雄激素 雌性生殖系统 3周 1 2天 芳香化酶 外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现 对下丘脑 垂体系统的损害 闭经 动情抑制 受孕力降低 对卵巢的损害 卵母细胞数 突变生长卵泡和成熟卵泡排卵抑制 受孕力 卵巢功能提前衰退干扰卵巢内分泌影响受精 着床 胚胎发育 生殖道的损害 影响运送卵子 受精 受精卵发育 常见生殖损害的表现 性欲和性交能力 受孕力 月经紊乱 闭经 异常的妊娠结局 流产 早产和死产 子代发育异常 低出生体重 围产期死亡等 药物对卵泡和卵子的影响 影响卵母细胞发育成熟的药物 秋水仙碱 多柔比星 博莱霉素 顺铂影
8、响卵泡发育的药物 环磷酰胺 白消安 长春新碱 氮芥抑制排卵的药物 氨基苯乙哌啶酮 氰酮 保泰松 卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩 环氧树脂 呋喃妥因输卵管和子宫萎缩 镉降低子宫功能 影响妊娠 氯米芬卵子和早期胚胎在生殖管道中迁移 烟碱 药物对下丘脑 垂体 卵巢轴的影响 刺激促性腺激素释放激素分泌 儿茶酚胺阻断黄体生成素分泌 酚妥拉明抑制黄体生成素分泌 吗啡 类啡肽促进黄体生成素分泌 可乐定诱导排卵 氯米芬 药物的致畸作用 沙利度胺 反应停 作用敏感期 末次月经后第35 50天致畸作用 畸海豹样四肢腭裂先天性心脏病肾缺陷 异维A酸合成视黄醛干预发育信号致畸药物的典型代表致畸作用 颅面部畸形腭裂
9、心脏和中枢神经系统异常 抗癫痫药 苯妥英钠 苯巴比妥 朴痫酮腭裂 唇裂先天性心脏病智力低下小头症乙内酰脲 三甲双酮胎儿乙内酰脲综合征 颅面骨异常发育特征四肢改变生长学习改变 激素类药物乙烯雌酚镇静药甲丙氨酯 发育迟缓 先天性心脏病安宁片 发育迟缓氯丙嗪 视网膜病变抗菌素西环素 骨骼发育障碍 先天性损失白内障氯霉素 骨髓抑制 新生儿肺出血 中药雷公藤 精子数量和活力下降天花花粉蛋白 青蒿素 胚胎致畸麝香 斑蝥 水蛭 巴豆等 畸胎 死胎和流产其他药物阿司匹林 非那西丁 骨骼 神经系统和肾脏畸形环磷酰胺 四肢短缺 外耳缺损 腭裂 生殖毒作用的机理 生殖毒物作用方式 直接作用 间接作用 化学活性细胞毒性 致癌或致突变性 结构与内源性分子的相似性 代谢为直接作用的毒物 通过酶的修饰作用 改变内分泌 生殖毒作用的机理 受体机理 以类似内源性生殖激素的形式通过膜或细胞受体起作用 下丘脑 垂体机理 通过改变由下丘脑或垂体前叶腺合成和释放的激素 类固醇生成的抑制 酶的抑制
