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1、基因与疾病 18世纪以前 鼠疫 天花等传染性疾病 无法防治 19世纪 巴斯德等人找出病原微生物 开始接种疫苗 1929年 弗莱明发现了青霉素 开始抗生素治疗 20世纪中期 很多传染性疾病已得到控制 肿瘤等疾病成为主要疾病 化学合成药物 理化途径治疗成为重点 20世纪90年代以来 基因是疾病发生的内在原因 预防医学的兴起 基因检测手段 基因成为新的药物靶点 基因治疗 远景 一 人类所有疾病均可视为 基因病 基因 gene 从遗传学角度看 基因代表一个遗传的基本功能单位 从分子生物学角度讲 基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列 基因组 genome 泛指一个有生命体 病毒或细胞器的全部
2、遗传物质 在真核生物 基因组是指一套染色体 单倍体 DNA 一 基因与基因组 二 基因型决定表型 基因通过表达产物和细胞内特定的生化途径 信号转导或相互作用 产生特定的生物学效应 及表型 一种正常的表型有与之相对应的正常的基因型同样 一种异常的表型必然存在与之相对应的异常基因型 逻辑上 每种疾病都存在与其异常表型对应的基因型 以基因组学为基础 从疾病和健康的角度考虑 人类的疾病直接或间接与基因有关 因此有 基因病 之称 根据这个概念 人类疾病大致分为以下三类 三 基因病 1 单基因病2 多基因病3 获得性基因病 一个基因缺陷 多个基因缺陷 代谢性疾病 心血管病 精神类肿瘤 等 病毒感染 艾滋病
3、等 1 单基因病 单基因病由一种基因所引致 如镰刀红细胞贫血 2 多基因病 涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用 如肿瘤 心血管病 代谢性疾病 神经和精神类疾病 免疫性疾病等 3 获得性基因病 由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入人体细胞后所引起 可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用 这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变 如爱滋病 鼻咽癌等 镰形红细胞贫血病人Hb HbS 亚基 正常成人Hb HbA 亚基 镰刀形红细胞贫血病 1 单基因病 2 多基因病 非胰岛素依赖性糖尿病 noninsulindependentdiabetesmellitus NIDDM 胰
4、岛素基因胰岛素受体基因葡萄糖激酶基因线粒体tRNA基因 葡萄糖激酶基因突变 少年起病成年型 maturityonsetofdiabetesinyoung MODY 糖尿病相关基因 受体 亚单位酪氨酸激酶缺陷等葡萄糖转运蛋白 GLUT 4 基因突变19p的胰岛素受体基因突变使受体变异不能与胰岛素结合位于11p的胰岛素基因发生突变糖尿病发病有关的基因位点共17个 肿瘤发生过程由多基因协同作用 癌基因异常激活 抑癌基因失活 DNA损伤修复受到抑制 一种肿瘤的发生 往往同时存在多种遗传缺陷 目前普遍接受的是细胞癌变的多基因协同假说 该假说认为细胞癌变是多步骤 多重影响的复杂过程 3 获得性疾病 HBV
5、病毒致病机制 致病机制 HBV 感染 肝细胞 HBsAg 乙肝表面抗原 HBsAb 复合物 沉着于血管壁及关节腔 引起发热 皮疹和关节痛 产生抗肝细胞膜自身抗体 形成免疫复合物 肝细胞损伤 NK T 外源基因入侵 内源性 外源性 二 基因突变是诱发疾病的主要原因 导致基因突变的的因素 自发 DNA复制过程中 基因内部发生了局部改变 诱发 物理 化学 生物 疾病基因参与疾病发生过程 并非完全是基因本身特性所致 而是其基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下进行的 其复杂的相互作用所形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易感性程度 三 疾病基因与遗传易感性有关 为什么在相同的外界环境中 有的
6、人容易患病 而有的人却不那么容易 所患疾病也各异 不同的疾病 基因与环境因素所起作用大小不同 或者说所占的比例不同 若遗传易感性程度达到100 表明该基因型在发病过程中起主要作用 亦即遗传因素起决定性作用 单基因遗传病属于这种情况 若遗传易感性程度低于100 大于50 表明该基因型在发病过程中起重要作用 但环境因素也在其中起到重要作用 若遗传易感性程度低于50 则表明环境因素在发病过程中起的作用比遗传因素 基因型 为大 多基因遗传病属后两种情况 部分多基因疾病的遗传易感性程度 参考值 疾病易感基因检测的意义 健康 亚健康 临床早期 临床疾病 基因检测 体检 早期发现 体检 早期发现 趋势预测
7、环境因素 易感基因 时间轴线 四 疾病相关基因的鉴定 一 检测人类基因变异或突变 二 疾病时基因组差异表达分析 三 染色体制图定位及疾病相关基因克隆 十三亿人口的健康不能光靠看病吃药解决 加强预防和保护环境是根本 基因检测是预防和治疗疾病的重要手段 陈竺 人类所有的疾病都与基因DNA的受损有关 基因受损是万病之源 利根川进诺贝尔医学奖获得者 个性化基因诊断 我的医疗选择 安吉丽娜 朱莉致纽约时报的信时间 2013年5月14日内容 Icarrya faulty gene BRCA1 whichsharplyincreasesmyriskofdevelopingbreastcancerandova
8、riancancer 我是BRCA1基因携带者 这种基因存在着缺陷 会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高 thedecisiontohaveamastectomywasnoteasy ButitisoneIamveryhappythatImade Mychancesofdevelopingbreastcancerhavedroppedfrom87percenttounder5percent 做出接受乳腺切除手术这一决定并非易事 然而 我很高兴自己做出了这样的决定 现在 我的乳腺癌发病率已经从87 降至5 以下 基因检测用于疾病预防 朱莉效应 在美国 有将近15 的人群都知道 基因检测 这项服
9、务的存在 美国每年进行此类检测的就有400万 500万人 乔布斯的抗癌历程 2003 2011年抗癌治疗8年胰腺癌 癌症之王1年死亡率80 曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序 指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗在接受有关基因检测问题采访时曾表示 我要么是第一批以这种方式击败癌症的人 要么是最后一批死于癌症的人 他因看好个体化治疗前景 向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元 个性化医疗 personalizedmedicine 在路上 临床中的应用 胎儿产前排畸 国家食品药品监督管理总局经审查后 于2014年6月30日批准华大基因两款二代基因测序仪及检测试剂盒应用于 无创产前基因检测 即为孕产妇检测唐氏综合征等遗传疾病风险 以避免新生儿出生缺陷 1997年 科学家在孕妇的血液中发现了胎儿游离DNA片段 从孕4周开始 在孕妇外周血中即可检测到胎儿的游离DNA 随着孕周增大 胎儿游离DNA含量也随之增加 孕12周后 通过抽取5mL孕妇外周血并从中提取出胎儿游离DNA 利用新一代高通量测序技术并结合生物信息学分析手段 便可准确判断胎儿是否患有染色体病 截至2013年1月1日 国内已完成数万样本量的检测 检出率达99 9 准确率达99 7 截止于1月 已完成近8万例样本检测 全国各省 市主要的三甲医院等上百家医院已经开展无创检测项目
