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1、多发性骨髓瘤诊断 鉴别诊断与分层 第二军医大学长征医院侯健 MM诊断标准 WHOCriteriaBefore2008 1M 1mor3m 主要诊断标准活检发现有浆细胞瘤骨穿分类浆细胞 30 血清M蛋白IgG 35g L或IgA 20g L或24h尿单克隆轻链 1g L次要诊断标准骨穿分类浆细胞10 30 M蛋白量低于主要标准溶骨性损害正常IgG 6g L IgA 1g L IgM 0 5g L 诊断MM应注意的问题 具体数值的界定是人为的 且骨髓瘤细胞分布常常是不均匀的把握瘤细胞的生物学特性和疾病本质生物学上 骨髓瘤细胞表现为单克隆性临床上 MM具有危害性 造成器官损害 CRAB 特征重视形态
2、学在MM诊断中的重要性注意与相关疾病的鉴别 尤其采用3条次要标准时更应谨慎 MM诊断标准 WHOCriteriaAfter2008 克隆性浆细胞增生造成器官与组织损伤 高血钙 hypercalcemia 肾功能不全 renalinsufficiency 贫血 anemia 骨质破坏 bonelesions 其他 感染 淀粉样病变等 CRAB 浆细胞克隆性的鉴定 蛋白水平 膜电泳 免疫电泳 免疫固定电泳 sFLC及其比值的改变细胞水平 轻链同种型限制性 免疫组化或免疫荧光 基因水平 IgH 基因的克隆性重排 KyleRAandRajkumarSV CecilTextbookofMedicine
3、22ndEdition 2004 ImmunofixationtoDetermineTypeofMonoclonalProtein IgGkappaMprotein 在细胞水平上 运用FACS检测外周血和骨髓中 和 阳性细胞 监测LCIS现象 kappalambdakappa Immunophenotyping 骨髓瘤细胞克隆性 轻链同种型限制性 kappa lambda 分化紊乱 CD138 以及CD38 CD45 克隆性浆细胞CD19 CD56 正常浆细胞CD19 CD56 大约15 20 MM患者浆细胞表达CD20抗原 SanMiguelBaillieresClinicalHaemato
4、l1995 4 735 59 CD38 CD45 ClonalLambdaPC sonFlow DualFluorescentAnalysisonMyelomaPlasma 鉴别诊断 反应性浆细胞增多 RP 骨转移性癌 骨结核的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病 其他可以出现M蛋白的疾病WMMGUS淀粉样变性孤立性浆细胞瘤 骨或髓外 非霍奇金淋巴瘤 B细胞性 Castleman病CLLPOEMS重链病浆细胞白血病 MM与骨转移性癌 骨结核的溶骨性病变 病例1女性 56岁 胸痛8年 贫血 Hb56g L 78g L BM浆细胞4 9 M蛋白鉴定IgG 单克隆 IgG26g L 31g L 多处肋
5、骨破坏 大量胸水 但从未找到癌细胞 在外院诊断MM 经过8次化疗症状无改善 入我科后体检发现左乳皮肤呈桔皮样改变 活检证实为乳腺癌 MM与骨转移性癌 骨结核的溶骨性病变 病例2男性 82岁 体检时发现球蛋白升高 M蛋白鉴定IgM 单克隆 IgM12g L 20g L BM浆细胞6 8 X线摄片示头颅有3处直径约1cm的缺损 血常规正常 追问病史 患者3年前曾因硬脑膜下血肿行钻孔减压术 IgM MM与巨球蛋白血症的鉴别 溶骨改变高黏滞综合征淋巴样浆细胞肝脾肿大CD20表达 游离轻链及其比值ISS 2M 血清白蛋白I期 2M 3 5mg L A 3 5g dLII期 介于I期和III期之间III期
6、 2M 5 5mg L细胞遗传学及分子学特性13号染色体或13q缺失 del13 t 4 14 p53缺失 骨髓瘤预后因素 t 11 14 q13 q32 inMultipleMyeloma 25 ofMM cf 100 ofmantlecelllymphoma Breakpointsspreadover 300kbAssociatedwithectopicexpressionofcyclinD1at11q13Cellsmorelymphoplasmacytic t 4 14 p16 q32 inmultiplemyeloma occursin 20 ofmyelomabreakpointss
7、preadover150kbassociatedwithectopicexpressionofFGFR3onder 4 andIgH MMSEThybridmRNAtranscriptsonder 14 Chromosome14paintinorange4p16 3cosmidingreen FibroblastGrowthFactorReceptor3 Ig like receptortyrosinekinaseexpressedinbrain lung kidney chondrocytes activating mutationsarecommonestcauseofdwarfismno
8、rmalfunctionistolimitosteogenesisactivatingmutationsoccuronthetranslocatedalleleinMMandmaycausetumorprogression t 14 16 q32 q23 inmultiplemyeloma occursin10 15 ofmyelomabreakpointsspreadover 500kbassociatedwithover expressionofc mafat16q23 Chromosome14paintinorangec mafprobeingreen 126例遗传学异常患者自体干细胞移
9、植 ASCT 总体生存率 Analysisschema Median 6 PC Bonemarrowatdiagnosis 983patientsanalyzed Ficoll purificationCD138Del 13 936ptst 11 14 746ptst 4 14 716ptsHyperdiploidy 657ptsDel 17p 532pts1qgains 365pts Incidences Del 13 965pts 48 t 11 14 760pts 21 t 4 14 727pts 14 Ploidy 658pts 40 c myc 576pts 13 Del 17p 5
10、26pts 11 1qgains 365pts 35 Del 13 Del 13 48 936pts EFS OS Nodel 13 487pts Del 13 449pts p 5 10 8 Nodel 13 487pts Del 13 449pts p 9 10 7 t 4 14 t 4 14 14 716pts EFS OS Not 4 14 616pts t 4 14 100pts p 10 12 Not 4 14 616pts t 4 14 100pts p 2 10 8 t 11 14 t 11 14 21 746pts EFS OS Not 11 14 592pts t 11 1
11、4 154pts p 20 Not 11 14 592pts t 11 14 154pts p 28 Del 17p Del 17p 11 532pts EFS OS Nodel 17p 474pts Del 17p 58pts p 1 10 7 Nodel 17p 474pts Del 17p 58pts p 3 10 7 Cytogeneticcorrelations t 4 14 anddel 13 del 17p anddel 13 del 17p andt 4 14 Del 13 ett 4 14 del 17p p 0 41 p 0 12 Del 13 0not 4 14 node
12、l 17p EFS OS Multiparametricanalysis Independentprognosticparameters Prognosticparameters del 13 t 4 14 del 17p 1qgains b2m 3 4Hb 10 albumine 30or35 platelets 130 mSMART2 0 ClassificationofActiveMM FISHDel17pt 14 16 t 14 20 GEPHighrisksignature Allothersincluding Hyperdiploidt 11 14 t 6 14 FISHt 4 1
13、4 CytogeneticDeletion13orhypodiploidyPCLI 3 High Risk20 Intermediate Risk20 Standard Risk60 Prognosisisworsewhenassociatedwithhighbeta2Mandanemia LDH ULNandbeta2M 5 5instandardriskmayindicateworseprognosis t 11 14 isassociatedwithplasmacellleukemia mSMART2 0 ClassificationofActiveMM FISHDel17pt 14 1
14、6 t 14 20 GEPHighrisksignature Allothersincluding Hyperdiploidt 11 14 t 6 14 FISHt 4 14 CytogeneticDeletion13orhypodiploidyPCLI 3 3years 5years 7 10years mSMART2 0 TreatmentofActiveMM NovelapproachesNewdrugs TT3like approachforp53deletion RegimenwhichprovidesahighORRandwhichminimizesearlytoxicityHDM
15、couldbedelayedinpatientsachievingCRLenalidomidemaintenance BortezomibbasedcombinationHDM consolidationLenalidomidemaintenanceTargetedtherapy High Risk Intermediate Risk Standard Risk GEP分层对TT3预后的影响 TT4方案 更强调分层治疗和强化治疗 低危组 高危组 TT3组 TT3 LITE组 同前 诱导 VDT PACE 1 巩固 VDT PACE 1 维持 VRD 1疗程剂量递增VDT PACE 采集PBSC 加大强度和密度的VDT PACE PBSC 4 M VRD 4 mel10mgd1 4 VRD PBSC VRD 月 3年 MEL100mg m2d1 4 7 VRD ASCTd8 VRD MEL100mg m2d1 4 7 VRD ASCTd8 分层主要根据GEP BestPractResClinHaematol 2007Dec 20 4 761 81 nCR nCR 总结 MM诊断应把握瘤细胞生物学特性和疾病本质分层治疗是当今MM治疗的趋势所在 最佳分层方案尚未确定ISS分期系统游离轻链细胞遗传学分子生物学 基因表达谱 蛋白组学
