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1、围生期药理学Perinatalpharmacology 围生期 perinatalperiod 从妊娠第28周到产后一周 包括胎儿在母体内生长发育的后1 3阶段到出生后的新生儿阶段 围生期药理学 perinatalpharmacology 研究在围生期阶段药物对母体 胎儿和新生儿的作用规律与特点 包括有效性和安全性的一门科学 对孕妇用药认识的发展 胎盘屏障是胎儿天然保护神孕期拒绝用任何药物围生期合理用药 有效 安全 反应停事件 围生期合理用药 安全 有效 用药前 应充分了解孕妇 胎儿 乳母及新生儿的药代动力学特点 考虑到给孕妇 乳母及新生儿用药时 药物经胎盘和乳汁对胎儿和新生儿可能产生的影响
2、正确选择对胚胎 胎儿 新生儿无损害而又对孕产妇所患疾病最有效的药物 围生期药理学主要研究内容 围生期药物代谢动力学围生期用药对胎儿的影响围生期临床合理用药 第一节围生期药物代谢动力学 胎盘药物代谢动力学妊娠期药物代谢动力学胎儿药物代谢动力学新生儿药物代谢动力学小儿药物代谢动力学 一 胎盘药物代谢动力学 胎盘 placenta 连接胎儿与母体组织 实现母体与胎儿间物质交换的器官 对胎儿有保护 营养作用 并具有代谢和内分泌功能的结构 胎盘屏障 底蜕膜 母体 密绒毛膜 子体 羊膜 药物在胎盘的转运 胎盘屏障对物质的通透性与其他生物膜无明显差别 生理性物质和绝大多数药物均可通过胎盘到达胎儿体内 药物在
3、胎盘的转运 胎盘可通过简单扩散 易化扩散 主动转运 胞饮和膜孔穿过作用转运生理性物质 代谢产物 氧气和二氧化碳及药物 影响药物在胎盘简单扩散的因素 药物分子大小 500易 1000难脂溶性 高者易蛋白结合力 游离型易转运血药浓度 高低绒毛表面积 表面积大 转运活跃通透量 C1 C2 面积 通透系数 厚度 胎盘的代谢功能 胎盘有较完整的混合功能氧化酶系统 但含量和功能较低 进入胎盘的药物主要靠母体代谢 二 妊娠期药物代谢动力学 妊娠期药代动力学特点 1 吸收 po吸收延缓 吸收峰低而迟2 分布 血液稀释 靶器官有效浓度 3 血浆蛋白结合 白蛋白减少 药物与蛋白结合 游离 4 代谢 肝药酶活性改变
4、 诱导CYP3A4 5 排泄 肾血流量 肾小球滤过率 药物排出加快 三 胎儿药物代谢动力学 胎儿药代动力学特点 1 吸收 羊水肠道循环2 分布 受器官血流量影响 肝 脑中高3 代谢 肝代谢酶发育不完全 代谢力低4 排泄 肾排泄 经胎盘排出 脂溶性低的易蓄积 药物 胎盘 羊水 吸收 排泄 吞咽 胎儿对药物的敏感性 妊娠期母体用药均可对胎儿产生影响 胎儿对药物的反应性取决于药物的作用 用药剂量 时间 胎盘通透性及胎儿组织 器官发育情况等 胎儿药物治疗学 定义 为治疗孕妇宫内的胎儿而对母体用药的治疗方法 如用肾上腺皮质激素促进胎肺成熟 防治早产儿呼吸窘迫综合症 注意必须选用不经胎盘代谢 能保持药效的
5、药物 常用地塞米松 四 新生儿药物代谢动力学 新生儿药代动力学特点 1 吸收 与给药途径有关静脉给药 防医源性高渗血症的发生皮肤给药 外用药易吸收 可中毒2 分布 影响因素 1 细胞外液容量大 2 血浆蛋白结合率低 3 血脑屏障完整性差 3 代谢 肝脏注意 母亲孕期服用的某些药物可影响新生儿肝药酶的活性 4 排泄 肾脏GFR仅为成人30 40 排泄力低 易蓄积 新生儿对药物敏感性 对中枢抑制药极敏感 五 小儿药物代谢动力学 小儿药代动力学特点 1 吸收 1 口服 胃肠蠕动慢且不规律 易蓄积 2 皮下 肌内注射 吸收差且不规则2 分布 1 药物的理化性质 2 机体组成成分 细胞外液量 脂肪量 血
6、浆蛋白量等3 消除 代谢 排泄 第二节围生期临床合理用药 围生期临床合理用药 妊娠期临床合理用药分娩期临床合理用药哺乳期临床合理用药新生儿临床合理用药小儿临床合理用药 一 妊娠期临床合理用药 药物的致畸作用药物致畸作用与用药时间的关系 1 孕前用药 2 孕早期用药 1 着床前期 受精卵着床于子宫内膜之前的时期 受孕后两周内 在此期短期使用少量药物 不必过于忧虑 2 受孕后3 12周 是药物致畸最敏感的时期 3 孕中晚期用药 此期胎儿绝大多数器官已形成 药物致畸敏感性降低 但对尚未发育完全的器官 如生殖系统 仍有可能受损 神经系统在整个孕期持续分化 发育 故药物的影响一直存在 药物滥用对胎儿的影
7、响 药物致畸性的判定药物对胎儿危险度的分类 美国FDA 1979年 A类 已证实此类药物对胎儿无不良影响 最安全 B类 动物实验及临床试验未证实对胎儿有危害 或动物实验未发现有致畸作用 但无临床验证资料 C类 对动物与人均未进行充分研究 或动物研究已获药物致畸资料 但在人类缺乏研究资料证实 D类 临床资料显示药物对胎儿肯定有危害 但治疗疾病的疗效肯定 又无替代药物 在其效益明显超过危害时才考虑应用 X类 已确证对胎儿有危害 妊娠期应禁用的药物 具有致畸作用的药物 1 抗癫痫药 多属D类苯妥英钠 孕早期用 致畸率约6 主要表现为颜面畸形 短鼻 眼距宽 斜视 唇腭裂 小头等 发育迟缓 智力低下 丙
8、戊酸钠 约3 发育迟缓或多发畸形 苯巴比妥 较安全 但与苯妥英钠合用应注意 颜面畸形 2 碳酸锂妊娠头3个月用此药 致胚胎畸形的发生率为6 左右 特别是心血管畸形 心脏畸形的表现为三尖瓣狭窄合并房间隔缺损 艾布斯坦综合征 正常人群的发病率为1 20 000 而孕妇服用此药发病率可提高400倍 其它畸形诸如脑积水合并脊柱裂或脊髓膜膨出 畸形足 小耳畸形等 脑脊膜膨出 3 性激素X类己烯雌酚 阴道腺癌和生殖器官畸形 多数在青春期显现避孕药 孕妇使用后 可引起多种畸形a 脊柱 肛门 心脏 食管 肾 四肢畸形综合征b 四肢畸形 缺肢 短肢 肩部畸形 无乳房c 胎儿外源性性激素类接触综合征长期用药者应停
9、药6个月后再怀孕 4 NSAIDs C或D类孕16周内大量使用该类药物可引起肢体和眼睛畸形 孕晚期 孕36周前 使用阿司匹林或吲哚美辛可致胎儿动脉导管早闭 房间隔缺损 室间隔缺损 法乐式四联症 肺动脉狭窄 动脉导管异常 心血管系统的常见畸形 5 糖皮质激素 C或D类动物实验 小鼠腭裂临床报道 孕早期用腭裂发生率为1 5 自然发生率仅0 04 0 1 以地塞米松 倍他米松 曲安西龙为重 6 抗生素B或C类氨基苷类 先天性永久性耳聋损害程度与使用时间有关 四环素 骨 牙发育不全氯霉素 灰婴综合征喹诺酮类 幼小动物软骨发育不全 Tetracyclinepigmentationteeth 7 维生素A
10、 过量用维生素A可致畸 表现为 小头畸形 无右耳 无左眼 内脏反位 法乐氏四联征等 8 香豆素类抗凝药 香豆素畸形综合征 孕早期应用畸形发生率为25 50 敏感期6 9周 表现为鼻发育不全 骨骼发育不全 眼畸形 低体重 智力低下等 中枢神经系统畸形 孕中晚期使用 表现为小脑萎缩 脑积水 脊柱发育不全 先天性失明 先天性耳聋等 9 抗甲状腺药 硫脲类抗甲状腺药可使先天性畸形增加 表现为头皮和头发缺损 放射性碘 10 口服降糖药 D类甲苯磺丁脲可使唇裂和腭裂的发生率增加11 抗恶性肿瘤药 D类多有细胞毒作用 致畸敏感期应用易引起畸胎 原因 干扰叶酸代谢 12 心血管系统药物钙拮抗剂属C类 应慎用A
11、CEI对妊娠各期均有致畸作用 属C或D类他汀类属X类 受体阻断剂 治疗量的洋地黄制剂无致畸报道 酒精的致畸作用 表现为宫内胎儿生长缓慢 小头畸形 出生后智力发育迟缓 颌骨发育不全及唇裂或腭裂 被称为胎儿酒精综合征 星期六胎儿综合征 研究表明 孕妇每天摄取的酒精量超过28克 胎儿体重低于正常 自然流产发病率可高于正常2 4倍 吸烟与先天性畸形 孕妇大量吸烟可致胎儿体重不足 流产及胎儿死亡等 致畸原因 吸烟过程产生的大量CO与O2竞争血红蛋白结合点 致胎儿缺氧 烟草中的尼古丁也有致畸作用 研究表明 妊娠期间大量吸烟可增加胎儿心脏畸形发生率 其他 米帕明 地西泮 氯氮卓 氟哌啶醇等药物也已证实有致畸
12、作用 还有些药物在动物试验中已被证实有致畸作用 但尚未被临床所证实 妊娠期合理用药原则 1 给育龄妇女用药 应考虑妊娠的可能性 2 对已孕妇女 在妊娠头3个月内应尽量不接触药物 尤其是已确或怀疑有致畸作用的药物 3 若紧急情况必须用药时 应注意 1 单药有效避免联用 2 有疗效肯定的老药避免使用尚难确定是否对胎儿有影响的新药 3 小剂量有效避免大剂量使用 4 早孕期间避免使用C类 D类药物 5 若病情急需 要应用肯定对胎儿有害的药物 应先终止妊娠 再用药 分娩期临床合理用药 产程中镇痛药 麻醉药的应用 肌内注射50 100mg哌替啶 作用可持续4h 达峰时间为药后2 3h 为使药物对胎儿的呼吸
13、抑制作用降至最低程度 应避免使胎儿娩出时间在药物浓度高峰期 无痛分娩新型药物 罗哌卡因 子宫收缩药和子宫收缩抑制剂的应用 1 催产 引产用药 缩宫素 催产素 前列腺素制剂2 产后止血用药麦角新碱缩宫素 催产素 3 防早产用药 子宫收缩抑制剂 硫酸镁 2受体激动药 钙拮抗剂等 防治子痫抽搐的药物 使用硫酸镁治疗的注意事项 用药前及用药中均应密切观察病人 有条件者应测定血镁浓度指导用药 定时检查腱反射 呼吸必须大于16次 分 尿量 25ml h 24h尿量 600ml 做好抢救准备 钙剂 吸氧 人工呼吸等 哺乳期临床合理用药 影响药物通过乳汁进入新生儿体内的因素 1 药物本身性质 分子量 解离度
14、脂溶性等 2 乳母所用药量 用药次数和给药途径等 直接影响到乳儿可能接受的药量 3 每日哺乳量和哺乳时间 注意 几乎所有可进入母乳血循环的药物均可进入乳汁 多数情况下乳汁中药物浓度较低个别药物可在乳汁中达到较高浓度 如甲硝唑 异烟肼 红霉素和磺胺类药 新生儿体内血浆蛋白含量少 游离药物浓度高 且新生儿肝 肾功能尚未健全 对药物的代谢 排泄能力差 易蓄积中毒 哺乳期禁用的药物 一 激素类 包括避孕药 去氧孕酮 普美孕酮抗肿瘤药 甲氨喋呤 长春碱 环磷酰胺 卡铂 顺铂 氟尿嘧啶抗生素 喹诺酮类 氯霉素中枢神经系统药物 苯二氮卓类 氟马西尼 阿普唑仑 四环类抗抑郁药 哺乳期禁用的药物 二 钙拮抗剂
15、非洛地平 尼卡地平 尼莫地平 尼索地平ACEI 培多普利 喹那普利 西拉普利抗甲状腺药 如硫脲类 大剂量碘抗真菌药 酮康唑 伊曲康唑放射性同位素 哺乳期慎用的药物 镇静剂 抗惊厥药 抗精神失常药 阿司匹林 青霉素 磺胺药等 因病必须用喹诺酮类 头孢菌素类的 应暂停哺乳 哺乳期用药时间选择 如果乳母必须服药 并且所服药物是相对安全的 应该在哺乳后30 60min或下次哺乳前3 4h服药 这段时间大部分药物在母体中可被清除 新生儿临床合理用药 新生儿对药物反应的特点 脏器功能发育不全 酶系统发育尚未成熟 药物代谢及排泄慢随出生体重 胎龄及生后日龄的改变 药物代谢和排泄速度变化很大病儿之间个体差异大
16、病理状态下 各功能均减弱 药物对新生儿的影响 1 引起新生儿溶血 黄疸或核黄疸磺胺类 TMP 硝基呋喃类 水杨酸类 维生素K3 伯氨喹啉等具有氧化作用的药物均可使先天性缺乏G 6 PD的新生儿发生溶血而致血中胆红素升高 加重黄疸 磺胺类 TMP 水杨酸类 维生素K3 吲哚美辛 头孢类等可与胆红素竞争血浆蛋白结合点 导致游离胆红素升高 通过血脑屏障进入脑组织 引起新生儿胆红素脑病 核黄疸 2 引起新生儿高铁血红蛋白血症新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性较低 具有氧化作用的药物如磺胺类 对氨水杨酸 非那西汀等可阻碍高铁血红蛋白的还原 3 可产生不良影响的抗生素 1 氨基苷类 2 四环素类 3 氯霉素类 4 喹诺酮类 5 青霉素类 青霉素脑病 4 心血管系统用药 孕妇或新生儿应用利血平可使约10 的新生儿出现嗜睡 厌食等中枢抑制症状 应用普萘洛尔可致新生儿心动过缓 5 解热镇痛药 阿司匹林可致新生儿出血倾向 孕妇应用阿司匹林或吲哚美辛可造成胎儿动脉导管早闭而出现肺动脉高压 6 外用药 新生儿皮肤较薄 外用药易吸收产生全身毒性 小儿临床合理用药 小儿药物选用 1 抗感染药物选用 应根据病原学诊断
