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1、一 新生儿临床药理特点 临床药理的特殊问题 孕妇 哺乳期儿童 新生儿老年人 新生儿的特殊性 新生儿处于发育过程中 动态变化足月儿 早产儿 不一样较大早产儿 小早产儿 不一样不同胎龄 不同体重 不同日龄 不同疾病状态2500 2000g 1500 2000g1000 1500g 1000g 500g 早产儿发育及用药问题 早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由5 上升至8 3 每年166万美国早产儿发生率10 12 早产儿已成为新生儿领域最重要的问题在III级医院NICU 早产儿占70 80 小于1000克早产儿存活率已80 90 体重最轻存活的早产儿是243克 一 药物的吸收 1 口服 胃排空不
2、规则 较慢 肠蠕动较少 胃肠血流不规则 影响口服的吸收2 肌肉 肌肉少 疾病时末梢灌注不良 肌注药物的吸收不稳定 不宜肌注3 静脉 抗菌药物应静脉给药4 外用 早产儿皮肤通透性更大 二 药物的分布 1 新生儿的细胞外液容积大 水溶性抗菌药物 如青霉素类 氨基糖苷类 分布容积较年长儿大 而药物的分布容积与血药高峰浓度呈反比 三 药物的代谢 1 肝脏代谢 药物代谢主要在肝内通过代谢能力差2 水解酶活性低 影响红霉素 氯霉素等酯结构药物在体内代谢3 葡萄糖醛酸转移酶不足 使氯霉素代谢率低4 细胞色素P450酶活性低 致药物半衰期较长 四 药物的排泄 1 肾功能发育不全 主要由肾小球滤过排出的药物 如
3、青霉素 头孢菌素类 排出减少 血药浓度增高 半衰期延长2 出生后新生儿肾功能逐渐改善 因此不同日龄的新生儿药物动力学有差异 剂量及给药间期应随之调整 发育药理学 药物与机体的作用 与发育状况直接有关不同发育状态 药理作用不同代谢不一样 代谢能力差疗效不一样 有些药对小早产儿疗效不明显毒性不一样 早产儿不良反应多 新生儿用药存在的问题与困难 1 临床药理试验很少在儿童进行 在新生儿更少2 新生儿非常缺乏临床药理资料3 但是 新生儿最需要临床药理数据4 新生儿临床表现非常不典型5 新生儿用药的疗效和不良事件不容易被发现 一 复苏抢救用药 复苏抢救药物 1 肾上腺素每次1 10 000溶液 0 1
4、0 3ml kg iv气管插管给药0 3 1 0ml kg效果不好必要时重复一次 复苏抢救药物 2 钠络酮0 1mg kg iv im或iT 必要时5min后再用主要用于母分娩前4小时内用过麻醉药者禁用于吸毒母亲的新生儿 复苏抢救药物 3 5 碳酸氢钠根据血气分析BE值计算加等量5 GS ivgtt 早产儿稀释3倍有效换气后才用4 扩容剂常用生理盐水 10ml kg ivgtt 复苏抢救药物 5 多巴胺3 8ug kg min 从小量开始特点 中小剂量扩血管 大剂量缩血管6 多巴酚丁胺5 15ug kg min 从小量开始特点 扩血管 强心 二 抗感染药物 一 抗生素 基本原则一 正确判断感染
5、性质1 感染来源 社区感染 院内感染2 感染部位 全身 肺部 尿路 中枢3 细菌种类 G G 二 熟悉抗生素临床药理特性1 选药原则 经验治疗 根据药敏 抗生素 青霉素类 1 青霉素对GBS感染较好每次5万u kg早产儿每次3万u kg ivgtt根据日龄 病情每天2 4次 抗生素 青霉素类 2 氨苄西林每日100 200mg kg 每8 12h1次 iv或快速静滴3 舒氨新 优立新 氨苄西林 舒巴坦钠 每日100 150mg kg 每8 12h1次 iv或ivgtt 抗生素 青霉素类 4 氧哌嗪青霉素7天 每日100 200mg kg 每6 8h1次iv或ivgtt 抗生素 青霉素类 5 阿
6、莫西林 羟氨苄青霉素 每日50 100mg kg 每8h1次 po 抗生素 头孢类 一 第一代头孢1 头孢唑林 头孢V 每日50mg kg 每12h1次iv或ivgtt2 头孢拉叮 头孢VI 抗生素 头孢类 3 头孢硫脒对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性对金葡菌 肠球菌有较强的抗菌作用对表皮葡萄球菌 草绿色链球菌 溶血性链球菌 非溶血性链球菌 肺炎球菌 流感杆菌 伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用 抗生素 头孢类 二 第二代头孢1 头孢呋新 西力辛2 头孢克罗 希克劳 抗生素 头孢类 三 第三代头孢基本特点1 对G 作用较强 对G 有一定作用2 透过血脑屏障较好 抗生素
7、头孢类 1 头孢噻肟 凯福隆 7天 每日75 100mg kg 每8h1次iv或ivgtt 不作肌注 静注应缓慢 抗生素 头孢类 2 头孢三嗪 罗氏芬 头孢曲松 菌必治 每日50 100mg kg 每日1次 ivgtt不适用于患有高胆的新生儿特点 半衰期长 中枢感染 抗生素 头孢类 3 头孢哌酮 先锋必 7天 每日50 100mg kg 分2 3次 iv或ivgtt特点 胆道感染 抗生素 头孢类 4 头孢他啶 复达欣 凯福定 7天 每日50 100mg kg 每12h1次iv或ivgtt特点 绿脓杆菌 抗生素 碳青霉烯类 1 亚胺培南 泰能 每次20 25mg kg 每日2 3次ivgtt 需
8、用NS溶解特点 超广谱 院内感染 耐药菌 抗生素 碳青霉烯类 2 帕尼培南 克倍宁 抗菌作用与泰能相似可用于中枢感染 抗生素 碳青霉烯类 3 美洛培南 美平 每次20 25mg kg 每日2 3次ivgtt 需用NS溶解特点 院内感染 耐药菌 中枢感染 碳青霉烯类品种比较 亚胺培南美罗培南帕尼培南imipenemmeropenempanipenem商品名泰能美平克倍宁G 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶不稳稳定稳定中枢毒性 抗生素 大环内脂类 1 老大环内酯类 红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素对需氧G c G c 弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌 支原体 衣原体 脲原体等亦具良好作
9、用适用于上述病原体所致的URTI LRTI SSTI等 抗生素 大环内脂类 螺旋霉素每日100mg kg 分3次口服 共3周继以磺胺嘧啶每日50 100mg kg分3 4次口服 乙胺嘧啶每日1mg kg 分2次口服 3天后 改为隔日1mg kg 同时服叶酸5mg 每周3次 三周后又改服螺旋霉素 如此轮流使用一年 抗生素 大环内脂类 2 新大环内酯类 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素对流感杆菌 卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强 对支原体 衣原体的作用也明显增强吸收趋完全 半减期长 不良反应明显减少尚用于流感杆菌 卡他莫拉菌所致LRTI 免疫缺陷者分支杆菌 弓形体等感染 糖肽类 万古霉素 去甲万古霉素
10、替考拉宁1 抗菌谱窄 仅对G c起作用 但对脑膜败血黄杆菌 艰难梭菌亦具活性2 MRS感染 与磷霉素或利福平联合用于严重感染3 肠球菌 草绿色链球菌所致心内膜炎4 疗程中需监测血药浓度及耳 肾毒性 其他抗生素 1 阿米卡星2 喹诺酮最好不用 抗病毒药物 1 巨细胞病毒 CMV 感染常用更昔洛韦 ganciclovir GCV 诱导治疗每天10mg kg q12h 静脉滴注 维持1小时 2 3周后改为维持治疗 每天5mg kg qd 每周用5天 维持时间视病情而定 一般1 3个月 抗病毒药物 2 单纯疱疹病毒 HSV 感染对播散型或单纯疱疹性脑炎可用阿昔洛韦 acyclovir ACV 每天20
11、 30mg kg 早产儿20mg kg 每8小时1次 静脉滴注 疗程2 3周 抗真菌药 目前抗真菌药主要有3类 1 二性霉素B仍是常用药物首剂每天0 1mg kg 5 GS缓慢静脉滴注 4小时 避光每天1次 如无不良反应 每天增加0 1 0 2mg kg增加至每天0 5 1 0mg kg疗程4周左右 总剂量 30mg kg不良反应有肾功能损害 消化道反应 血细胞减少 抗真菌药 2 三唑类常用氟康唑 大扶康 广普治疗念珠菌和隐球菌感染 对曲菌作用较差能透过血脑屏障剂量足月儿每天6mg kg 缓慢静脉滴注 2小时 抗真菌药 3 5 氟胞嘧啶能透过血脑屏障 剂量每天40 60mg kg 每6 8小时
12、1次 静脉滴注或口服三类药单独使用均易发生耐药 二药合用 先天性梅毒的治疗 青霉素敏感性很高疗程2 3周30天 q4 6h ivgtt不必用大剂量 用药时间更重要 三 呼吸系统药物 一 肺表面活性物质PulmonarySurfactant PS 1959年发现NRDS为PS缺乏所致1980年PS首次临床应用在发达国家已成为RDS的常规治疗国内有两种PS新药正在审批新生儿医学的一次革命性突破 PS药物 1 天然型PS NaturalPS人羊水 猪肺 小牛肺天然型PS含蛋白质疗效比人工合成PS好 Infasurf 从小牛肺灌洗液中提取美国罗彻斯特大学研制美国布法罗ONY公司生产又名CLSE Cal
13、fLungSurfactantExtract BLES BovineLungExtractionSurfactant从牛肺灌洗液中提取加拿大安大略大学Possmayer研制加拿大Biochemicals公司生产 Alveofact 从牛肺灌洗液中提取德国研制 生产1987年开始试用于临床1990年批准上市 Curosurf 固尔苏 从猪肺匀浆中提取瑞典卡罗琳斯卡医院Curstedt等研制意大利Chiesi制药公司生产1985年试用于临床1990年上市 肺活通 从猪肺匀浆中提取复旦大学儿科医院研制上海医科大学红旗制药厂生产正在审批中 PS药物 2 改进的天然型PS ModifiedPS天然PS
14、适当比例的PS主要成分如DPPC和PG 使天然PS更加有效 SurfactantTA 牛肺PS DPPC 三棕榈精 棕榈酸日本岩手医科大学藤原哲郎 Fujiwara 研制日本东京田边制药公司生产世界上第一个用于临床的PS1987年上市 Survanta 成分与SurfactantTA相同日本研制美国雅培 Abbott 制药公司生产1987年美国FDA批准临床试用1991年上市 PS药物 3 人工 合成 型PSArtificial synthetic PS人工合成的磷脂或加其它代用品按一定比例配制而成特点 不含PS蛋白质 Pulmactant 又名ALEC ArtificialLungExpan
15、dingCompound DPPC PG 7 3比例配制英国剑桥大学Morley研制英国Britannia制药公司生产已批准上市 Exosurf 又名ExosurfNeonatalDPPC 16烷醇 14丁酚醛 13 5 1 5 1美国旧金山加州大学Clements研制葛兰素维康公司生产1989年美国FDA批准临床试用 PS药物 4 合成的 天然 型PSsynthetic natural PS合成磷脂 基因工程生产的PS蛋白质所有成分达到人工化新一代PS药物 KL4 Surfactant 美国加州Scripps研究所研制根据SP B分子结构 合成类似SP B的多肽赖氨酸Lysin K 亮氨酸L
16、eucine L 序链KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK共21个氨基酸残基 KL4 Surfactant KL4 DPPC PG 棕榈酸KL4占总量的3 剂量每次133 200mg kgKL4对RDS动物模型有较好疗效已在临床试用 表主要PS药品简介 商品名来源推荐剂量剂型产地SurfTA牛肺120冻干粉日本Survanta牛肺100混悬剂美国Exosurf合成80冻干粉美国Infasurf牛肺100冻干粉美国Alveofact牛肺v50 100混悬剂德国Curosurf猪肺100混悬剂瑞典肺活通猪肺100冻干粉上海 PS的适应症 1 新生儿呼吸窘迫综合征 NRDS 2 急性呼吸窘迫综合症 ARDS 3 胎粪吸入性肺炎 重症感染性肺炎4 体外循环后肺损伤 PS治疗方法 1 给药时机预防NRDS 生后即给1次 100mg指征 体重 1000g 胎龄 28周指征的掌握问题成本效益问题 PS治疗方法 1 给药时机治疗NRDS 早期给药一旦出现呼吸困难 呻吟立即给药 2 剂量 1 每种PS药品研制者各有推荐剂量2 多数报道每次100mg kg 3 给药次数 间隔时间 1 早年报道仅给1
