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1、抗生素药物的安全性抗生素(Antibiotics)类药物是临床上常用的一类重要药物，临床使用的抗生素主要由生物合成，经过发酵和提纯两步制得；也有少数是利用化学合成或半合成方法制得。ChP2010共收载抗生素类原料药及其各种制剂近300个品种。第一节 概述一、抗生素类药物的定义和特点青霉素于1929年被弗莱明发现，至1943年链霉素的发现者赛尔曼瓦克斯曼才给出了抗生素的定义，即微生物代谢产生的能抑制它种微生物生长活动甚至杀灭它种微生物的化学物质。抗生素的来源不仅限于细菌、放线菌和霉菌等微生物，植物和动物也能产生抗生素。抗生素的应用也远远超出了抗菌范围。一般认为，比较确切的抗生素的定义应为：抗生素
2、是生物(包括微生物、植物、动物)在其生命活动中产生的(或并用化学、生物或生化方法衍生的)，能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的化学物质的总称。抗生素主要由微生物发酵、经化学纯化、精制和化学修饰等过程，最后制成适当制剂。与化学合成药物相比，其结构、组成更复杂，表现为：1化学纯度较低 有三多：即同系物多，如庆大霉素、新霉素等含有多个组分；异构体多，半合成b-内酰胺抗生素、氨基糖苷类抗生素具有旋光性，均存在光学异构体，如药用巴龙霉素为两个立体异构体巴龙霉素和巴龙霉素的混合物；降解物多，如四环素类存在脱水、差向异构体。2活性组分易发生变异 微生物菌株的变化、发酵条件改变等均可导致产品质量发生
3、变化，如组分的组成或比例的改变。3稳定性差 抗生素分子结构中通常含有活泼基团，而这些基团往往是抗生素的活性中心，如青霉素、头孢菌素类结构中的b-内酰胺环，链霉素结构中的醛基等均具有稳定性差的特点。二、抗生素类药物的分类抗生素的种类繁多，性质复杂，用途又各异，对其系统分类有一定困难。根据不同的研究目，抗生素一般有以下几种分类法：1根据产生抗生素的生物来源分类 细菌产生的抗生素、真菌产生的抗生素、放线菌产生的抗生素、高等植物产生的抗生素、动物产生的抗生素。2根据抗生素的作用对象分类 抗革兰阳性菌的抗生素、抗革兰阴性菌的抗生素、广谱抗生素、抗真菌的抗生素、抗肿瘤的抗生素、抗病毒及抗原虫系昆虫的抗生素
4、、抗结核分枝杆菌的抗生素。3根据抗生素的作用机制分类 抑制细胞壁合成的抗生素、影响细胞膜功能的抗生素、抑制和干扰细胞蛋白质合成的抗生素、抑制细胞核酸合成的抗生素、抑制细菌生物能作用的抗生素。4根据抗生素的化学结构分类 其中以作用对象、化学结构不同进行分类是较常用的，前者对于临床选用抗生素带来一定方便，后者有利于抗生素工业生产和质量分析研究。按照化学结构分类共分为以下九大类。(1) -内酰胺类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个四元的内酰胺环，属于这类抗生素的有青霉素、头孢菌素以及它们的衍生物。临床常用的青霉素类药物有：青霉素钾、青霉素钠、青霉素V钠、阿莫西林、阿莫西林钠、哌拉西林、哌拉西林
5、钠、美罗培南、阿洛西林钠、氨苄西林、氨苄西林钠、普鲁卡因青霉素、磺卞西林钠、托西酸舒他西林、氯唑西林钠等。临床常用的头孢类药物有：头孢丙烯、头孢尼钠、头孢他啶、头孢地尼、头孢地嗪钠、头孢西丁钠、头孢曲松钠、头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢孟多酯钠、头孢拉定(先锋霉素)、头孢泊肟酯、头孢哌酮、头孢哌酮钠、头孢唑肟钠、头孢唑林钠(先锋霉素)、羟氨苄头孢氨苄(先锋霉素)、头孢羟氨苄、头孢替唑钠、头孢硫脒、头孢噻吩钠、头孢噻肟钠、头孢拉氧头孢钠、盐酸头孢他美酯、盐酸头孢吡肟等。 (2) 四环类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核，属于这类抗生素的有盐酸四环素、盐酸土霉素
6、、盐酸多烯环素、盐酸米诺环素、盐酸金霉素、盐酸美他环素等。(3)氨基糖苷类抗生素：这类抗生素的化学结构中都有氨基糖苷和氨基环醇，属于这类抗生素的药物数目很多，常用的有：硫酸链霉素、硫酸庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、盐酸大观霉素、硫酸小诺米星、硫酸巴龙霉素、硫酸卡那霉素、硫酸西索米星、硫酸阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸核糖霉素、硫酸新霉素等。 (4)大环内酯类抗生素：这类抗生素的化学结构中都有一个大环内酯作为配糖体，红霉素为本类抗生素的代表。本类抗生素临床效果显著，如琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦白霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素等。 (
7、5)多烯大环类抗生素：这类抗生素的化学结构中不仅有大环内酯，而且在内酯结构中还存有共轭双键，属于这类抗生素的有制霉菌素、两性霉素 B、曲古霉素、戊霉素、菲里平(菲律宾菌素)、球红霉素等。 (6)多肽类抗生素：这类抗生素是由多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽类化合物，属于这类抗生素的有盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、硫酸多黏菌素B等。 (7)酰胺醇类抗生素：于这类抗生素的有氯霉素、甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕榈氯霉素等。 (8) 抗肿瘤类抗生素：属于这类抗生素的有丝裂霉素、盐酸平阳霉素、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素等。 (9)其他抗生素：凡不属于上述八类的抗生素一般均归
8、于其他抗生素。如丙酸交沙霉素、美洛西林钠、盐酸克林霉素、盐酸林可霉素、替考拉宁、磷霉素钙、磷霉素钠、磷霉素氨丁三醇等。由于抗生素的结构和性质各异，上列的分类远远不能包括所有的抗生素，且某一种抗生素可以同时划分为几个类型，所以此种分类法仅是将常用的重要的抗生素列入几大类。本章主要讨论-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类抗生素的物理化学性质、鉴别反应、杂质检查、含量测定方法与原理。三、抗生素类药物的细菌耐药性在长期的抗生素选择之后出现的对相应抗生素产生耐受能力的微生物，统称耐药菌。所谓细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性，是指细菌产生的对抗菌药不敏感的现象，是细菌自身生存过
9、程的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物、保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物，用于杀灭感染的微生物。微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质，使其避免被抗菌药物抑制或杀灭，形成耐药性。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度，并迫使人类寻找新的对抗微生物感染的方法。1耐药性的种类 耐药性可分为固有耐药性(intrinsic resistance)和获得性耐药性(acquired resistance)。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道革
10、兰阴性杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药性是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。2耐药的机制(1)产生灭活酶，使抗菌药失活：细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。-内酰胺酶：-内酰胺酶由染色体或质粒介导。对-内酰胺类抗生素耐药的主要原因是细菌产生的-内酰胺酶使-
11、内酰胺环裂解，从而使该抗生素丧失抗菌作用。氨基糖苷类抗生素钝化酶：细菌在接触到氨基糖苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的氨基糖苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使氨基糖苷类抗生素的结构改变从而失去抗菌活性。其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素、产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。(2)抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。细菌与抗生素接触之后产生一种新
12、的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，从而高度耐药。靶蛋白数量会不断增加，即使药物存在时该细菌仍有足够量的靶蛋白维持其正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗菌药物产生耐药。(3)降低细菌外膜通透性：很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是因为抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性，阻止抗菌药物进入细菌体内而产生获得性耐药性。(4)影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(active efflux system)。由于这种主动流出系统的存在及
13、它对抗菌药物具有选择性的特点，使大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等对四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰胺类产生多重耐药。四、抗生素药物的质量分析抗生素类药物的质量控制方法与一般化学药品一样，通过鉴别、检查、含量(效价)测定三个主要方面来判断其质量的优劣。由于抗生素类药物的特点，其分析方法可分为理化方法和生物学法两大类。(一) 鉴别试验抗生素类药物的鉴别试验主要为理化方法，常用方法有：1官能团的显色反应 如b-内酰胺环的羟肟酸铁反应；链霉素的麦芽酚反应、坂口反应。对于抗生素盐类，通常鉴别酸根或金属离子或有机碱。2光谱法 包括红外光谱与紫外吸收光谱的
14、鉴别。抗生素的红外光谱分析时需注意，由于抗生素存在多晶现象，有时对照品与供试品图谱或对照图谱不一致，最好用相同溶剂同时重结晶供试品和对照品，使处于相同晶型情况下再进行测定，若多晶效应是由于研磨和压片过程中的晶相转变所致，则应采用溶液法试验。3色谱法 包括TLC和HPLC法，采用对照品或标准品对照法。4生物学法 是检查抗生素灭活前后的抑菌能力，并与已知含量的对照品对照后进行鉴别，此法已很少应用。(二) 检查抗生素类药物的检查项目包括：影响产品稳定性的检查项目 结晶性、酸碱度、水分或干燥失重等。控制有机和无机杂质的检查项目 溶液的澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂、炽灼残渣、重金属等。与临床安全性密
15、切相关的检查项目 异常毒性、热源或细菌内毒素、降压物质、无菌等。其他检查项目 对于多组分抗生素还要进行组分分析等(如硫酸庆大霉素的“庆大霉素C组分的测定”)。此外，有些抗生素还规定 “悬浮时间与抽针试验”(如注射用普鲁卡因青霉素)、 “聚合物”(如b-内酰胺类抗生素)、“杂质吸光度”(如四环素类抗生素)等。(三) 含量或效价测定微生物检定法 本法系在适宜条件下，根据量反应平行线原理设计，通过检测抗生素对微生物的抑制作用，计算抗生素活性(效价)的方法。测定方法可分为管碟法和浊度法：管碟法是利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用，比较标准品与供试品两者对接种的试验菌产生抑菌圈的大小，以测定供试品效价的
16、一种方法。浊度法是利用抗生素在液体培养基中对试验菌生长的抑制作用，通过测定培养后细菌浊度值的大小，比较标准品与供试品对试验菌生长抑制的程度，以测定供试品效价的一种方法。微生物检定法的优点是灵敏度高、需用量小，测定结果较直观；测定原理与临床应用的要求一致，更能确定抗生素的医疗价值；而且适用范围广，较纯的精制品、纯度较差的制品、已知的或新发现的抗生素均能应用；对同一类型的抗生素不需分离，可一次测定其总效价，是抗生素药物效价测定的最基本的方法。但其存在着操作步骤多、测定时间长、误差大等缺点。随着抗生素类药物的发展和分析方法的进步，理化方法逐渐取代了生物学法，但对于分子结构复杂、多组分的抗生素，生物学法仍然是首选的效价测定方法。理化方法 是根据抗生素的分子结构特点，利用其特
