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1、热性惊厥的研究进展 概述 概述 热性惊厥 Febrileseizure FS 是婴幼儿惊厥中最常见的一种 我国FS患病率为4 4 其发病机制尚未完全了解 可能与遗传 神经系统 免疫等因素有关长期以来 FS被认为是一个普通症状 只相当于年长儿的寒战而已 但临床实践证明 FS并非都是良性的 一部分确实造成脑损伤 导致癫癎 EP 和智力不全以往对FS的研究大多停留在临床病例分析以及对患儿行为 EEG变化的观察上 随着科技发展 深入FS脑损伤的基础研究 已成为医学工作者们的工作重心 一 热性惊厥的定义及分类 热性惊厥的定义及分类 FS是指神经系统 NS 正常的6个月至5周岁儿童 在直肠温度大于38 没
2、有FS史和明确的颅内感染及无热惊厥史时 出现的惊厥发作单纯热性惊厥 SFS 多是全面性发作 一次发作时间短于15min 24h内没有再发 发作后NS功能正常复杂热性惊厥 CFS 多是部分性发作 一次发作时间持续15min以上 24h内再发以及与发作有关的局灶性NS功能异常如Todd氏瘫痪 热性惊厥的定义及分类 惊厥状态指一次发作持续时间30min以上或连续发作 发作间期意识不清晰者FS不同于惊厥伴发热 很明显 儿童患脑炎 脑膜炎 脑型疟疾时出现的是惊厥伴发热 很多FS表现为强直性或强直 阵挛性 少数情况也可以是失张力性的所谓反射性失张力发作是否FS还不明确 其发病机制是迷走神经功能失常引发的心
3、动过缓或心搏停止导致脑供血急剧下降引起的失张力型晕厥 因其激发的因素多为发热 所以经常被视为FS 二 热性惊厥的发病原因 热性惊厥的发病原因 1 年龄因素FS的发病与年龄有严格的依赖关系 首次发作年龄最多见于6个月 5岁对7000名患儿的首次发作的年龄作统计分析可得结果 95 5岁 75 6个月 3岁 高峰年龄9 18个月 6个月仅占4 新生儿几乎不见FS虽然目前还不能满意解释FS临床发作的年龄特征 但可以肯定与脑的解剖生理和生化各方面不成熟有关 热性惊厥的发病原因 2 遗传因素通过对亲属的调查 FS家庭中有某种形式惊厥发作者明显高于一般家庭 26 53 8 的FS患儿其父母或同胞有惊厥性疾病
4、史 显著高于无FS小儿中的比例FS发作的严重程度和再发的危险性也与遗传有关 在阳性家族史患儿中初发为CFS者高达34 而阴性家族史患儿初发为CFS者仅占17 有惊厥家族史者中有56 再发 而无惊厥家族史者中30 复发 且发作在3次以上者中大部分都有惊厥家族史 热性惊厥的发病原因 2 遗传因素有关FS的遗传方式目前尚无肯定意见因FS的遗传不符合孟德尔比率 故目前认为其可能与多基因相关并受环境因素影响 也有学者认为最可能为常染色体单基因显性遗传 但有不完全的外显性和表现度 热性惊厥的发病原因 2 遗传因素由于受不同外显率及表现程度的影响 FS可呈多种临床类型 有的代代只呈单纯性热性惊厥发作 其基因
5、位点可能是19p13 3 有的呈长时间发作而继发颞叶EP 其基因位点可能是8q13 21 有的呈全身EP伴FS 其位点可能是在2q和19q上究竟FS是以怎样方式遗传 它还与哪些基因有关 仍值得进一步探讨 热性惊厥的发病原因 3 神经系统由于本病初发年龄在1个月 6岁 而且初发年龄愈低 再发率愈高 故其发病与这个年龄组在解剖 生理 生化各方面的发育程度及兴奋过程占优势且易于扩散有关 热性惊厥的发病原因 3 1脑发育异常患儿特别是CFS患儿的母亲受孕前有较多慢性疾病史 如EP 甲状腺疾病等孕期常有吸烟史 有高血压 阴道出血等病史 也常有利尿剂 抗EP药 抗生素等用药史患儿分娩中常有宫内窒息 臀产位
6、和小于胎龄婴儿 出生时为低体重儿 这些胚胎及围生期异常 影响脑部早期发育 可能为FS的发生构筑病理基础 热性惊厥的发病原因 3 1脑发育异常Salanova应用MRI脑体积测量及PET扫描发现 FS患儿继发颞叶EP者95 存在海马硬化或该处局部组织代谢低下 Ferrande也应用MRI脑体积测定研究发现 3例FS患儿继发颞叶EP者存在海马发育不良或硬化综合这些研究 FS发生与脑发育异常是有关联的 目前倾向于认为隐匿性海马畸形是FS患儿继发颞叶EP的形态学基础 热性惊厥的发病原因 3 1脑发育异常FS遗传信息是在特殊的感染环境 机体免疫特点 特定的发育阶段才能表达出来6个月到5岁也是病毒性和细菌
7、性感染最多见的年龄阶段 感染引起的发热可以改变脑的代谢 耗氧量和血流量 使脑处于过度激动状态 使小儿发育不成熟的 有遗传性节律紊乱的丘脑全力放电 造成强烈的电化学爆发 并传导到边缘系统和大脑两半球 在临床上就出现惊厥 热性惊厥的发病原因 3 1脑发育异常因此说遗传是惊厥的一种倾向 高热是惊厥的条件 感染是致高热的原因 脑发育异常是惊厥的病理基础 这些因素在特定年龄阶段表现出来 热性惊厥的发病原因 3 2神经介质失调FS的发病可能与脑内 1 GABA浓度降低有关 2 脑内兴奋性氨基酸中的谷氨酸 Glu 天冬氨酸 Asp 浓度显著增高有关 3 多巴胺的增多有关 热性惊厥的发病原因 4 免疫部分FS
8、患儿有血清IgA水平低下 如张国君等报道 近30 的FS患儿呈血清IgA低下 有FS史的EP儿童常有IgA缺乏症近年来 开始对FS患儿的免疫状况作了进一步研究 张国君等不仅发现CFS患儿有低丙种球蛋白血症 而且其血清可溶性白细胞介素2受体较对照组显著增高 热性惊厥的发病原因 4 免疫邹峥等报道 FS患儿 淋巴细胞增殖反应下降 CD3 CD4及CD4 CD8比值显著下降 淋巴细胞HLA DA抗原和膜白细胞介素2受体表达也都明显降低邹峥等的研究还显示 FS患儿红细胞免疫粘附功能有异常 其红细胞C3b受体花环形成率与对照组相比呈显著降低红细胞免疫功能低下也导致 辅助细胞克隆增殖受抑制 T辅助细胞数目
9、与活性降低 引起T抑制细胞活性相对增强 热性惊厥的发病原因 4 免疫近年来 对EP的研究表明 脑内增高的IL 6 TNF IFN 都可能引起EP发作 FS患儿存在着细胞免疫和体液免疫紊乱 因而也可能因产生某些过多的细胞因子而参与FS的发作过程朱丽阳等报道 FS患儿抽搐发作后2小时内血IL 6 IL 8和TNF 水平增高 推测此种细胞因子的增高与发热导致脑内神经兴奋泛化 胶质细胞 内皮细胞分泌这些因子有关 而这也许是使这些患儿发生惊厥的一个重要环节 但是在FS患儿发生抽搐时 这些细胞因子等是否在脑内增多 尚待进一步的研究 热性惊厥的发病原因 4 免疫总之 神经 内分泌 免疫是一个完整的系统 它们
10、通过神经介质 内分泌 细胞因子而相互调控 相互作用 而且动物实验和临床资料均证实 免疫性损害可引起大脑痫样放电或临床发作 故人们推测免疫功能异常是FS发病的重要原因之一 热性惊厥的发病原因 5 血糖 血清电解质及微量元素 贫血血糖 FS发作时可伴高血糖 可能系皮质激素 肾上腺素水平升高 通过胰岛素的抑制所致 血糖一般于惊厥发作24小时后恢复正常 若长时期增高 可能造成脑细胞损害而加重惊厥 热性惊厥的发病原因 5 血糖 血清电解质及微量元素 贫血血钠 一组163例FS患儿血Na 检测 平均浓度为135 4 0mmol L 无明显异常 但在高热抽搐时 由于 1 惊厥时缺氧 钠泵功能失调 Na 向细
11、胞内弥散 2 抗利尿素分泌增加等原因而使血Na 降低 血Na 浓度越低 FS则越易复发 故低血Na 可构成FS复发的因素之一 热性惊厥的发病原因 5 血糖 血清电解质及微量元素 贫血血钙 一组232例第一次FS住院患儿血Ca 分析 平均浓度为9 0 0 7mg dl 仅4例 8 0mg dl 但FS的发病年龄与佝偻病年龄相当 故可因同时有低血Ca 而更易发生惊厥 热性惊厥的发病原因 5 血糖 血清电解质及微量元素 贫血很多资料表明 FS与EP有密切的关系 而与EP有关的微量元素主要是锌 铜 铁 锰及锌 铜比值动物实验发现 锌的异常和锰的减少均可引起强直 阵挛性惊厥 临床资料也表明 血清锌 铜
12、锰含量和锌 铜比值的变化在EP发病中可能起重要作用但戴启麟的临床研究表明 FS病人的上述血清微量元素测定 与正常儿童无明显差别 热性惊厥的发病原因 5 血糖 血清电解质及微量元素 贫血贫血 王绪韶等对一组995例AURI患儿分析 410例有缺铁性贫血 其中35例发生FS 发生率为8 54 无贫血者585例 其中15例发生FS 发生率差异非常显著 P 0 01 他们认为系 缺铁性贫血可使血中MAO和醛氧化酶 AO 的活性降低 此时伴以5 羟色胺 多巴胺浓度升高 缺铁性贫血引起神经元发育和髓鞘形成受损 使兴奋易泛化 高热可使贫血或铁缺乏对脑的负作用增加等原因而导致惊厥 三 病理性改变 病理性改变
13、FS时脑的异常电活动以及高热使脑的氧化代谢增加 发作时动脉压升高 脑血流量增加 保持脑代谢底物的供应如果发作时间过长 超过了机体代偿能力 脑损伤将不可逆的加重 呼吸循环异常而致缺氧加重 进一步导致氧和能量供应减少 病理性改变 有学者发现 使用致惊剂后仅有癎性放电而无惊厥行为发作的大鼠 可见惊厥性脑损伤而既有惊厥发作又伴有癎性放电的大鼠 在大脑皮层未出现明显缺血缺氧形态学变化前可发现选择性神经元死亡 这些现象均提示惊厥后选择性神经元死亡与神经元过度兴奋 放电有关因此脑的缺氧缺血 低血糖以及神经元过度放电等多种因素作用下引起一系列脑组织结构的病理性改变 病理性改变 1 形态学改变Jiang等人通过
14、对反复FS大鼠海马超微结构的研究 发现频繁发作的FS可导致发育期大鼠海马神经元损伤和丢失 海马CA1区神经元密度下降 神经元线粒体体积减少 基质浓缩 嵴模糊不清或消失 部分出现空泡 高尔基复合体轻 中度扩张 海马齿状回内分子层和CA3区下锥体层苔藓纤维发芽异常生长 病理性改变 2 电生理变化FS患儿大脑神经异常放电 EEG可检出异常电生理活动 EEG的异常改变主要是出现慢波 棘慢综合波及棘波 这些改变通常在发作后1周内出现SFS的患儿7 10d后EEG恢复正常 而CFS患儿常常在10d后仍存在脑电异常 主要表现为局限性异常 慢波或棘 尖波 或明显的普遍性慢波节律 棘慢综合波 这样的患儿今后出现
15、EP的不良预后可能性很大 病理性改变 2 电生理变化近年来 脑电地形图 BEAM 也用于临床检测FS 主要表现为广泛性慢波 频段功率值增高 广泛或局限性 1 1 1 BEAM灵敏度较EEG高 它对FS所致脑损伤后脑功能障碍提供定位定量客观证据 四 热牲惊厥的危险因素 热牲惊厥的危险因素 第一次FS后的惊厥再发率为30 40 但受遗传和环境因素影响 再发率有较大的差异一项研究发现 自然病史中 3种危险因素与FS再发有关 初发年龄在15个月内 一级亲属患EP或FS 首次发作即为复杂FS每种危险因素具有独立的预测价值并对FS的再发产生不同的影响 热牲惊厥的危险因素 没有危险因素不经过治疗的儿童 18
16、个月内再发机率为10 患有一种或两种危险因素的儿童 其再发机率为25 50 而有三种或更多危险因素者 其再发机率可达50 100 一项随机设计分组的FS儿童 一组在发热时间歇性地西泮预防用药 和对照组相比 用药组FS再发率下降12 预防用药可以减少具有一种或两种危险因素患儿的再发对FS儿童 再发的危险因素越多 预防用药越有必要 效果越好 热牲惊厥的危险因素 Offringa分析来自5个研究的2496例FS资料 结果显示 初次发病年龄1岁以内 一级亲属FS或其他惊厥发作史及初次发作肛温40 以上都是FS再发的危险因素通过对不同年龄段FS再发的研究发现 初次惊厥发作后 凡是引起发热的疾病也是引起FS再发的最主要的危险因素而引起惊厥最严重的危险因素是初次发作年龄偏小 惊厥家族史 部分性发作及一次发作时间较长等 五 热性惊厥的预后 热性惊厥的预后 1 学习记忆能力下降海马与学习记忆有关 它接受视 听 触觉和内脏感觉纤维 是一个整合中枢反复发作或长时间的FS导致海马CA1 CA3区损伤 神经元变性脱失 胶质增生 存活神经元突触改变以及杏仁核神经元变性 门区发芽现象 这些病理改变导致行为能力下降
