《肿瘤治疗方案及个体化治疗原理ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤治疗方案及个体化治疗原理ppt课件（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤治疗方案及个体化治疗原理 非小细胞肺癌 医学健康部个体化诊疗 肺癌是什么 原发性支气管肺癌 原发于肺部的恶性肿瘤 90 从支气管上皮化生而来 又叫支气管肺癌 简称肺癌 Lungcancer 肺癌是什么 肺癌是什么 鳞状细胞癌 30 最常见于男性与吸烟密切相关 剂量依赖性 倾向于局部播散更容易从痰中检出编码解毒蛋白质 抗氧化剂效应蛋白质的基因高表达 腺癌 30 50 是妇女和非吸烟者最常见的肺癌类型常常为周围型病变全世界范围内的发病率在增加编码小气道相关和免疫相关蛋白质的基因高表达经常报告K ras基因突变支气管肺泡癌是腺癌的一种亚型 大细胞癌 10 25 很原始的未分化细胞通常为周围型病变
2、有高度转移倾向 肺癌是什么 临床诊断手段 肺癌诊疗流程 肺癌最新TNM分期 Tumor 肺癌最新TNM分期 Node Metastasis 肺癌最新TNM分期 功能状态评分 ECOG5个临床试验 N 1950 中位生存期 PS0 9 4个月PS1 6 4个月PS2 3 3个月SWOG14个试验 N 2531 中位生存期 PS0 1 6 4月PS 2 3 3月一年生存率 PS0 1 20 PS 2 9 PS0 1 以铂类为基础的双药或三药联合化疗PS2 1 最佳支持治疗 BSC 2 单药化疗3 双药联合化疗PS3 4 最佳支持治疗 功能状态评分 PS对生存期的影响 PS对治疗的影响 肿瘤治疗常用
3、术语 肺癌的病理分型临床分期驱动基因突变状态体重下降PS性别化疗毒性反应程度上述基线因素与治疗的选择密切相关 肺癌治疗相关因素 适合手术的肺癌患者 患者的一般状况 PS评分 病理类型 其他 患者的意愿 费用等等延长生存获得更好的生活质量一线治疗维持治疗二线 三线治疗 晚期NSCLC患者的治疗策略 小结 1 NSCLC分类 腺癌 鳞癌 大细胞癌 小细胞癌2 NSCLC检测手段 胸部X检查 胸部CT MRI PET CT 痰脱落细胞检查 支气管镜 纵隔镜检查 胸水细胞学检查 穿刺活检 剖胸探查 生物标志物检测3 说出5种肿瘤治疗术语 OS PFS OR CR PR SD PD4 晚期NSCLC治疗
4、策略 PS评分 病理类型 延长生存 一二三线治疗 维持治疗 化药的机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力 如甲氨蝶呤使药物的活性减弱 如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活 如阿糖胞苷加快DNA修复 如烷化剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道 如抗代谢药 肿瘤细胞的抗药性机制 化药的分类 确定治疗目标根治性化疗还是姑息性化疗 术后化疗 辅助化疗 还是术前化疗 新辅助化疗 等 要根据病人的病理诊断和分期根据各项检查结果进行临床分期 针对不同类型 不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势 制定具体的化疗方案 根据患者的身体情况选择化疗药物在化疗药物中加入适当的化疗增敏药物和预
5、防化疗副作用的药物化疗方案的选择同时需考虑病人的经济情况 制定化疗方案的原则 选用有协同 增强作用药物 而非任意组合单药有效不同作用机制药物联合不同毒性药物合用依据病期 机体状态及脏器功能合理用药 联合化疗的原则 EGFR TKI 易瑞沙 特罗凯 含铂两药方案GPTPDPNP 培美曲塞 铂类MP 一线化疗方案 靶向治疗 安维汀 爱必妥 恩度 白蛋白紫杉醇 nab 紫杉醇 晚期NSCLC一线治疗选择 26 非小细胞肺癌含铂的两药联合方案 TP方案紫杉醇 顺铂 DP方案多西紫杉醇 顺铂 GP方案吉西他滨 顺铂 NP方案长春瑞滨 顺铂 MP方案培美曲塞 顺铂 IP方案依立替康 顺铂 EP方案依托泊苷
6、 顺铂 Gemcitabine Paclitaxel Docetaxel Navelbine Etoposide Irinotecan Pemetrexeddisodium 同癌种病人使用同种化疗方案 疗效差异较大研究表明 化疗药物的疗效 药物敏感性和毒副作用 跟患者的基因多态性 SNP 有直接的相关性 化药个体化用药原理 化药疗效评估 化药个体化用药原理 顺铂 卡铂 奥沙利铂 奈达铂 洛铂 赛特铂 DNA复制 铂类插入 DNA损伤 DNA损伤修复系统 ERCC1基因 铂类药物机制 铂类药物机制 ERCC1基因第118位密码子 Wildtypegene Mutationtypegene GCA
7、ACTGATAATTGT GCAATAGATAATTGT 基因序列 密码子 氨基酸 蛋白质 顺铂 卡铂 奥沙利铂 奈达铂 洛铂 赛特铂 伊立替康机制 伊立替康 Irinotecan 是DNA拓扑异构酶I抑制剂 使断裂的DNA单链不能重新结合 阻滞DNA复制和RNA合成 进而造成细胞死亡 Lancet 2000 355 9209 1041 1047研究发现 UGT1A1启动子区域的多态性与伊立替康的毒副作用有相关性 如果盲目用药可造成中性粒细胞减少及腹泻的副作用 JClinOncol 2004 22 8 1382 1388 伊立替康 药物剂量选择 强细胞毒性 无毒性 伊立替康机制 在使用伊立替康
8、时UGT1A1为野生型 毒副作用较低 但为突变型时 毒副作用明显提高 Cancer 2008 112 1932 2940 因此 美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示 建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1多态性 伊立替康机制 UGT1A1基因型分布与毒副作用发生率的关系 伊立替康机制 UGT1A1不同基因型与伊立替康剂量调整 伊立替康机制 36 一线治疗后肿瘤缩小选择原方案中一种低毒 方便的药物继续治疗 稳定则换药治疗 继续维持的药物 安维汀 爱必妥 培美曲塞换药维持的药物 培美曲塞 特罗凯 易瑞沙非鳞癌患者 培美曲塞对于非选择性NSCLC 有症状的 多西他赛 NSCLC
9、维持治疗 NSCLC维持治疗 厄洛替尼 特罗凯 多西紫杉醇 培美曲塞 含铂两药联合方案 吉非替尼 易瑞沙 2 晚期NSCLC二线治疗选择 推荐单药 多西他赛 多西紫杉醇 或培美曲塞对于EGFR突变晚期NSCLC一线选择特罗凯进展后也可选择含铂两药联合方案特罗凯或易瑞沙单药是2线治疗的标准方案TKI小分子制剂厄洛替尼作为不能耐受化疗或不适合化疗患者的二线治疗 并可作为所有二线化疗失败后患者的三线治疗 晚期NSCLC二线治疗选择 小结 1 化药机制 化疗药物的疗效 药物敏感性和毒副作用 跟患者的基因多态性 SNP 有直接的相关性2 NSCLC一线方案 含铂两药4P 培美曲塞 铂类 一线化疗方案 靶
10、向治疗 白蛋白紫杉醇 EGFR TKI细数4P方案 GP 吉西他滨 顺铂 TP 紫杉醇 顺铂 DP 多西紫杉醇 顺铂 NP 长春瑞滨 顺铂3 NSCLC二线方案 多西紫杉醇 培美曲塞 含铂两药 EGFR TKI4 铂类药物个体化检测原理 一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类 目前临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以下几类 1 小分子酪氨酸激酶抑制剂2 抗肿瘤血管生成3 单克隆抗体4 多靶点抗肿瘤药 靶向药物的分类 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用与化疗药物存在疗效互补对耐药性细胞的杀伤作用相对较低毒性治疗指数提高 靶向药物的优点 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏
11、特异靶点的肿瘤细胞以靶药杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留 靶向药物与化药的协同作用 1 PaoandGirard LancetOncol2011 12 175 802 Krisetal ASCO2011 Abs 75063 Sivachenkoetal IASLC2011 Abs PRS 1 LungCancerMutationConsortium 腺癌 2 TheCancerGenomeAtlasproject 鳞癌 3 Frequencyofamplificationormutation 一线标准化疗方案疗效出现瓶颈 NSCLC靶向治疗 46 突变 给一线患者生存带来质的飞跃
12、EGFR属受体络氨酸激酶家族 通过激活络氨酸激酶 将信号传导至胞内 EGFR在调节肿瘤细胞生长 修复和转移中起重要作用 EGFR是肿瘤靶向药物作用的重要对象 EGFR EGFR检测位点 EGFR络氨酸激酶突变是吉非替尼 厄洛替尼靶向用药的前提 EGFR耐药性因素 K ras基因属Ras基因家族 正常时能调控细胞生长路径 异常时 导致细胞持续生长 K ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子 研究发现 K ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性 K ras信号通路 KRAS K ras常发生密码子12 13 61的突变 其中以12号密码子GGT GTT最常见 NCCN201
13、0年临床指南中推荐 在接受西妥昔单抗治疗前 进行KRAS基因突变检测 可确定患者是否适合接受靶向治疗 KRAS 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制EML4 ALK融合蛋白 病理性ALK信号 克唑替尼作用模式 配体与ALK结合后 扩增和存活 由于与EML4融合 ALK激酶区异常激活 Pleiotrophin Midkine ALK Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR 无进展生存期的概率 100 80 60 40 20 0 0510152025 时间 月 173933811201744915410 有风
14、险的患者人数克唑替尼化疗 ALK ALK抑制剂耐药机制 ALK检测流程 57 EGFR 表皮生长因子受体 NOS 未确定组织学类型 PS 体能状态评分aSeePrinciplesofPathologicReview NSCL A bInpatientswithsquamouscellcarcinoma theobservedincidenceis2 7 withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis 3 6 inpatientswithsquamouscellcarcinoma ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesn
15、otjustifyroutinetestingofalltumorspecimens Forbesetal CurrProtocHumGenet2008 chapter10 unit10 11 cMaemondoetal NEnglJMed2010 362 25 2380 2388 Mitsudomietal LancetOncol2010 11 2 121 128 dForPS0 4 eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable itmaybeusedinplaceoferlotinib fJanneetal JClinOncol2010 28 Su
16、ppl15 abstract7503 gCappuzzoetal LancetOncol2010 11 6 521 529 Note Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated ClinicalTrials NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged Adaptedfrom NCCN http www nccn org professionals physician gls f guidelines asp 复发或转移后治疗 一线治疗 确定组织分型a 腺癌大细胞非小细胞肺癌NOS 鳞癌 不建议常规进行EGFR突变检测b EGFR突变检测a 1类 ALK检测a EGFR突变 或ALK阴性 或未知 EGFR突变阳性 ALK阳性 一线化疗前发现EGFR突变 一线化疗中发现EGFR突变 厄洛替尼c d e 克唑替尼 进展 切换维持
