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1、结直肠癌化疗与监测 大肠癌的新辅助化疗大肠癌的辅助化疗晚期或复发大肠癌的化疗 中国十大恶性肿瘤死亡率 恶性肿瘤死亡率 1 10万 第一位肺癌46 42第二位肝癌30 39第三位肠癌11 29第四位胃癌11第五位鼻咽癌8 48第六位食管癌5 82第七位乳腺癌4 7第八位白血病4 17第九位膀胱癌2 4第十位宫颈癌0 75 结 直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位 而且有逐渐增加的趋势 上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市 1997年 上海大肠癌的发病率男性37 2 10万女性35 5 10万 2003年08月统计 大肠癌的发病趋势 大肠癌的分期 Stage0StageIAIBStageIIA
2、IIBStageIIIAIIIBIIICStageIV Tis N0 M0T1 N0 M0T2 N0 M0T3 N0 M0T4 N0 M0AnyT N1 M0T1 2N1AnyT N2 M0T3 4N1AnyTN2AnyT AnyN M1 新分期 结直肠癌的新辅助治疗 新辅助放化疗 仅适用于距肛门 12cm的直肠癌 T4或局部晚期不可切除的 必须做 治疗后必须重新评价 并考虑是否可行手术 T1 2N0M0或有放化疗禁忌的 不推荐 结直肠癌的新辅助治疗 化疗方案推荐首选持续灌注5 FU 或者5 FU LV 或者卡培他滨单药 建议化疗时限2 3个月 术前希罗达联合放疗 直肠癌II期临床研究 方案
3、50 4Gy 1 8Gy希罗达1650mg m2 d bid 1 5 周手术 完成放疗后6to8周 术后 希罗达2500mg m2 d1 14 6 S J Wong etal ASCO2004 希罗达 放疗 新辅助 的结果 无 度骨髓毒性II度腹泻2例 12 III度腹泻2例手足综合症 心脏毒性 局部疼痛等 18例病人 T3N0 2M0 CR 病理CR 24 12 瘤体降期 29 淋巴结降期6 7 86 总降期9 17 53 肛距 6cm保肛3 8 38 辅助化疗临床研究之焦点 联合高剂量 低剂量醛氢叶酸 化疗期限6或12个月 5 FU滴注或灌注 联合新药的辅助化疗效果 术后辅助化疗对II期病
4、人是否有益 5 FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙 术后辅助化疗对II期病人是否有益 IMPACTB2 不支持II期肠癌病人接受术后辅助化疗 NSABP II期肠癌病人接受术后辅助化疗是有益处的 InternationalMulticentrePooledAnalysisofB2ColonCancerTrialsIMPACTB2 Investigators EfficacyofadjuvantfluorouracilandfolinicacidinB2coloncancer JClinOncol17 1356 1363 1999 MamounasE WieandS WolmarkN etal Com
5、parativeefficacyofadjuvantchemotherapyinpatientswithDukes BversusDukes Ccoloncancer ResultsfromfourNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectadjuvantstudies C 01 C 02 C 03 andC 04 JClinOncol17 1349 1355 1999 JCOVOLUME22NUMBER10MAY152004 七个大型随机对照临床试验分析 PooledAnalysisofFluorouracil BasedAdjuvantThe
6、rapyforStageIIandIIIColonCancer WhoBenefitsandbyHowMuch SharleneGill CharlesL Loprinzi DanielJ Sargent StephanD Thom StevenR Alberts DanielG Haller JacquelineBenedetti GuidoFrancini LoisE Shepherd JeanFrancoisSeitz RobertoLabianca WeiChen StephenS Cha MichaelP Heldebrant andRichardM Goldberg 复发死亡 II
7、期17 15 III期40 35 小结 高危 期 即分化差 T4 淋巴管 血管浸润 术前肠梗阻 肠穿孔 送检淋巴结小于12枚 术后辅助化疗可有效提高DFS及OS 辅助化疗临床研究之焦点 5 FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙 联合高剂量 低剂量亚叶酸钙 化疗期限6或12个月 5 FU滴注或灌注 联合新药的辅助化疗效果 术后辅助化疗对II期病人是否有益 NSABBC 04 Studydesign5 Y DSF 5 Y OS A5 FU LV6574B5 FU lev6070C5 FU LV lev6473 2151病人Duke s分期 B2 C 左旋咪唑还是亚叶酸钙 A5 FU lev12个月56B5
8、 FU HDLV8个月59C5 FU LDLV8个月59D5 FU LV lev60 5 Y DSF 3759病人II期 20 III期 80 无差别 INT0089 1989 NCCT915B2 C A 5 FU LV lev12个月B 5 FU lev12个月C 5 FU LV lev6个D 5 FU lev6个月 结论 6个月方案与12个月方案 在改善生存率方面无差异 化疗期限6个月还是12个月 辅助化疗临床研究之焦点 联合高剂量 低剂量亚叶酸钙 化疗期限6或12个月 5 FU滴注或灌注 联合新药的辅助化疗效果 术后辅助化疗对II期病人是否有益 5 FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙 5 FU
9、推注vs5 FU持续静脉滴注 荟萃分析 1 Meta analysisGroupinCancer JCO19982 Meta analysisGroupinCancer JCO1998 辅助化疗临床研究之焦点 联合高剂量 低剂量亚叶酸钙 化疗期限6或12个月 5 FU滴注或灌注 联合新药的辅助化疗效果 术后辅助化疗对II期病人是否有益 5 FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙 LV OXA MOSAIC 治疗方案 BaxterLV5infusors LV5 FU2 FOLFOX4 LV5 FU2 L OHP 每2周一次 治疗6个月 12周期 2246例 MOSAIC 毒性比较 NCI Gr3 FOLF
10、OX4LV5FU2 n 1108 n 1111 血小板减少1 60 4中性粒细胞减少41 0 Gr4 12 2 4 7粒缺性发热0 70 1腹泻10 86 7黏膜炎2 72 2呕吐5 91 4过敏3 00 2脱发 二度 5 05 0治疗相关死亡0 50 5 III期病人无疾病生存 概率 无疾病生存时间 月 FOLFOX在III期病人中可降低24 复发风险 FOLFOX n 672 71 8 LV5FU2 n 675 65 5 3 年 0 9 0 5 0 6 0 7 0 8 1 0 10 20 30 40 50 概率 FOLFOX n 451 86 6 LV5FU2 n 448 83 9 3 年
11、 II期病人无疾病生存 无疾病生存时间 月 FOLFOX在II期病人中可降低18 复发风险 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 10 20 30 40 50 小结 FOLFOX4方案耐受性良好 3年DFS高于LV5 FU2方案 现作为II III期病人辅助化疗的推荐方案 结直肠癌常用术后辅助化疗方案 5 FU LVFOLFOX4mFOLFOX6Xeloda 直肠癌根治术后辅助放化疗 II III期直肠癌 局部复发率减少50 死亡率降低30 40 放疗对T4的病人尤其有价值 晚期或复发大肠癌的化疗 能耐受高强度化疗者 一线方案 FOLFOX 贝伐单抗 CapeOX 贝伐单抗 FO
12、LFIRI 贝伐单抗 5 FU LV 贝伐单抗 二线方案 FOLFIRI 西妥西单抗 CPT 11 西妥西单抗 FOLFOX FOLFIRI CapeOX CPT 11 三线方案 CPT 11 西妥西单抗 单药西妥西单抗或帕尼单抗 不用于联合化疗 FOLFOX CapeOX 晚期或复发大肠癌的化疗 不能耐受高强度化疗者 CapeOX 贝伐单抗或5 FU LV 贝伐单抗 一般情况好转 能耐受联合化疗 二线或三线化疗 一般情况仍较差 最佳支持治疗 mCRC一线治疗 AVF2107g研究 Hurwitz etal NEJM2004 停止入组 IFL 贝伐珠单抗组被证实安全性良好 未接受过治疗的转移性
13、结直肠癌患者 IFL推注 安慰剂 n 411 IFL推注 贝伐珠单抗 n 402 5 FU LV 贝伐珠单抗 n 110 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS 安全性方案IFL 5 FU500mg m2静脉 LV20mg m2 伊立替康125mg m2 每周1次共4周 每6周重复5 FU LV 5 FU500mg m2静脉推注 LV20mg m2 每周1次共6周 每8周重复贝伐珠单抗 5mg kg 每2周1次 Months Months Proportionsurviving 0 2 20 0 10 30 0 0 8 1 0 0 4 0 6 MedianOS IFL PlaceboIFL A
14、vastin 0 2 0 10 20 0 0 8 1 0 0 4 0 6 Proportionprogression free HR 0 54 95 CI 0 45 0 66 p 0 001 IFL PlaceboIFL Avastin 6 2 10 6 HR 0 66 95 CI 0 54 0 81 p 0 001 15 6 20 3 MedianPFS 与单用化疗比较 贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS Hurwitz etal NEJM2004 13 6 19 9 17 6 27 7 HR 0 58 95 CI 0 34 0 99 HR 0 69 95 CI 0 37 1 3 不论K Ra
15、s状态 贝伐珠单抗均有OS的获益 Inceetal JNCI2005 0510152025 Months Months 051015202530 1 00 80 60 40 20 Proportionsurviving 1 00 80 60 40 20 Proportionsurviving p 0 25 p 0 04 K Rasmutant n 78 34 44 K Raswild type n 152 67 85 K Raswild typep 0 006 K Rasmutantp 0 8 AVF2107g 不同KRAS状态的缓解率 60 37 43 41 Responserate 706
16、050403020100 IFL AvastinIFL placebo n 230 Hurwitzetal oncologist2009 AVF2107g 安全性概况 p 0 01 与安慰剂相比 Hurwitzetal NEJM2004 患者 IFL 安慰剂IFL 贝伐珠单抗 n 397 n 393 任何3 4级事件70 484 9 导致研究中止的事件7 18 4导致死亡的事件2 82 660天死亡率4 93 0 AVF2107g 贝伐珠单抗安全性良好 p 0 05 Hurwitz etal NEJM2004 AVF2107g 研究总结 贝伐珠单抗 5mg kg 1次 2周 联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期 无论KARS状态 患者均有临床获益 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性 高血压是最常见的不良反应 胃肠道穿孔少见 西妥昔单抗的作用机制 西妥昔单抗是一种嵌合型人 鼠免疫球蛋白G1 IgG1 的单克隆抗体 70 人源化 通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合 竞争性的抑制其与表皮生长因子 EGF 或其它配体如转化生长因子 的结合 西妥昔单抗
