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1、胆汁淤积发生机制和诊治策略Pathogenesis DiagnosisandManagementofCholestasis 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所 陆伦根 胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗 胆汁分泌的解剖生理学基础 胆汁分泌的解剖学基础 肝细胞 胆管细胞 毛细胆管 Hering管 细胆管 叶间小胆管 间隔胆管 区域胆管 节段胆管 右肝管 左肝管 总肝管 胆囊 毛细胆管 毛细胆管 毛细胆管 肝血窦 Herring管和胆管细胞 胆汁酸代谢 结构分为游离胆汁酸 胆酸 脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸 石胆酸结合胆汁酸 甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸牛
2、磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸来源分为初级胆汁酸 胆酸 鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结合产物 肝细胞合成 次级胆汁酸 脱氧胆酸 石胆酸 肠菌作用 功能促进脂类的消化和吸收抑制胆汁中胆固醇析出 衰老红细胞破坏血红蛋白200 250mg 旁路性 胆红素非衰老红细胞来源15 30mg 非酯型胆红素 与血浆白蛋白结合 肝窦与白蛋白分离 小胆管 总胆管 肠道原胆元 小部分尿胆原 约10 20 体循环 尿胆素 粪胆素 Z蛋白 Y蛋白 高尔基氏体 微粒体内多种酶 UDGT 毛细胆管 酯化胆红素 肾脏尿胆元 尿胆元 光面内质网 正常胆红素代谢 肝细胞 胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治
3、疗 胆汁淤积的发病机理 PaumgartnerandBeuers Hepatology2002 6 525 胆汁淤积的发病机理 胆汁淤积的发病机理 胆汁淤积的发病机理 Na K ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积 胆汁淤积的发病机理 胆汁淤积的发病机理 胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化 胆汁淤积时肝细胞受累部位 StiegerB etal CurrOpinionBiol1998 10 462 467 胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗 胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗 诊断和鉴别诊断 病史和临床症状 病史年龄性别饮食和营养职业与
4、环境家族史用药史 输血及手术史临床症状发热与寒战消化道症状腹痛皮肤瘙痒 诊断和鉴别诊断 体征 体格检查 黄疸 色调 持续时间 深度 肝脏 胆囊肿大 脾肿大灰色或白色粪便尿液颜色皮肤黄色瘤淋巴结肿大腹水腹壁静脉曲张 蜘蛛痣 男子乳房发育 诊断和鉴别诊断 辅助检查 血清总胆红素 结合胆红素血清转氨酶 胆固醇凝血酶原时间 国际标准化比值 INR 血清病毒标志物免疫球蛋白和自身抗体影像学检查 B超 CT MRI和MRCP 肝活检病理检查内窥镜 ERCP 腹腔镜检查剖腹探查其他 铜兰蛋白 血清铁和铁蛋白等检查 超声检查 胆管扩张 胆管不扩张 CT MRCP ERCP PTC 根据临床资料 胆管疾病 肝内
5、淤胆 MRCP ERCP 肝活检 胆汁淤积的诊断步骤 结石 胰腺或壶腹部肿瘤 胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗 治疗策略 病因治疗基础治疗药物治疗继发症状的治疗 Apoptosis Necrosis 治疗原理 BileAcids BileAcids PaumgartnerandBeuers ClinLiverDisease2004 8 67 病因治疗 停止使用引起胆汁淤积的药物戒酒治疗自身免疫性肝炎病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗细菌感染者抗菌治疗针对病因进行手术治疗 包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等 基础治疗 注意补充脂肪限制胆固醇的摄入补充足够的热量
6、注意蛋白质的补充 药物治疗 熊去氧胆酸S 腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂中药 熊去氧胆酸 UDCA 亲水 非细胞毒性胆汁酸熊胆汁成分之一UDCA在人体胆汁中的含量非常低 约1 3 1981年 Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解原发性胆汁性肝硬化 PBC 和原发性硬化性胆管炎 PSC 有疗效慢性病毒性肝炎 酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效 Years Bilirubin mol l Placebo n 73 UDCA n 73 10 20 30 40 Pouponetal NEnglJMed 1991 0 1 2 UDCA能改善PBC病
7、人的胆汁分泌 12 10 8 6 4 2 0 0 0 25 0 50 0 75 1 00 Years Corpechotetal Hepatology2000 95 C I UDCA Placebo UDCA能够抑制早期PBC病人的肝脏纤维化进程 n 103 无严重肝纤维化或肝硬化 硫氨基酸衍生物 肝细胞转甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na K ATP酶活性促进胆酸转运 具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少 导致谷胱甘肽减少或耗竭补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用 S 腺苷蛋氨酸 SAMe 腺苷蛋氨酸 转甲基途径 腺苷蛋氨酸 甲基 H H H 质膜
8、磷脂 CH3 转甲基 激素 神经递质 药物 核酸 C 腺苷蛋氨酸 转硫基途径 解毒 胆汁酸硫化 与胆汁酸结合 硫酸盐 牛磺酸 谷胱甘肽 半胱氨酸 高胱氨酸 半胱蛋氨酸 腺苷高胱氨酸 腺苷蛋氨酸 CH3 腺苷蛋氨酸的代谢 蛋氨酸 腺苷蛋氨酸 转硫化通路 高胱氨酸 胱硫醚 半胱氨酸 S 腺苷高胱氨酸 谷胱甘肽 牛黄酸 硫酸盐 转甲基反应 腺苷 丝氨酸 腺苷蛋氨酸合成酶 半胱氨酸合成酶 ATP 磷酸 CH3 Ameta analysisoftherapeutictrialswithademetionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasis I ameta
9、analysisof6controlledclinicaltrialswithademethionineinthesymptomatictreatmentofintrahepaticcholestasisThetherapeuticresponsetoademethioninetreatment for15to30days provedtobesuperiortoplacebo asassessedbyresolutionofpruritus normalisationor50 improvementinserumtotalbilirubin serumconjugatedbilirubin
10、ALT GGTandALPAtpresent thetherapeuticeffectofademethionineshouldberegardedassymptomatic butlongtermstudiesontheeffectofdrugadministrationonthecourseofthediseaseandsurvivalarebeingperformed FrezzaM AnnItalMedInt 1993 8Suppl 48S 51S 高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积 IIa 18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天GroupI 200mgperdayofi v G
11、roupII 800mgperdayofi v GroupIII control治疗10和20天后 高剂量组转氨酶 结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低 其他两组未见治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低瘙痒症状 0 4级 改善仅见于高剂量组结论 高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积 FrezzaM etal Hepatology1984 4 274 8 RoncagliaN etal BrJObstetGynaecol2004 111 17 21 随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 I RoncagliaN etal BrJObstetGynaecol2004 111 17
12、21 随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 I 激素 常用剂量为强的松10 30mg d 以后逐渐减量 或地塞米松5 10mg 加入葡萄糖液中静脉点滴 3 5天后递减甲氨喋呤 MTX 对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效 常用剂量为0 1mg kg d环孢素 CSA 可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病2 5 3mg kg d 皮质激素和免疫抑制 中药 茵栀黄注射液等有一定退黄作用复方丹参注射液 川芎注射液等通过改善肝脏微循环起辅助退黄作用 胆汁淤积发生机制和诊治策略 概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗 瘙痒的治疗 瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状 严重时可导致患
13、者失眠 精神抑郁 甚至自杀瘙痒的发生原因仍未阐明 其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关近来认为内源性鸦片系统 羟色胺 胆汁酸和组织胺与其发生有关 瘙痒的治疗 消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝药酶诱导剂阿片受体拮抗剂5 HT受体拮抗剂 一种阴离子交换树脂 可阻断胆汁酸的肠肝循环 从而降低血清胆汁酸水平 对控制瘙痒有良好疗效消胆胺的结合能力是非特异性的 许多药物也能与消胆胺结合 因此服用消胆胺后至少间隔2 4h才能服用其他药物消胆胺有异味 可引起消化道症状 如便秘 腹胀 因而耐受性较差尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效 但在临床实际应用中不多 消胆胺 UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有
14、效性和安全性 I KondrackieneJ etal Gastroenterology2005 129 894 901 RoncagliaN etal BrJObstetGynaecol2004 111 17 21 随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 I 抗组胺药 苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与镇静有关 可作为夜间瘙痒患者的辅助用药 肝药酶诱导剂 确切机制尚未阐明 可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用利福平每日300 450mg或10mg kg 可在 天内使瘙痒缓解 6周内使50 患者的瘙痒消失 使用利福平后患者尿色变红 还可出现中毒性肾损害 肝毒性 偶有溶血发生 也有认为利
15、福平有鸦片受体拮抗剂作用苯巴比妥 60mg tid 可增加胆汁酸非依赖性胆汁流 诱导细胞色素P450 增加胆汁酸羟化 对瘙痒有改善作用 鸦片受体拮抗剂 内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关 阿片受体拮抗剂如纳美芬 纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效 一对照临床研究显示 用0 4mg纳络酮持续静脉滴注 0 2 g kg min 可明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒 纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高 对鸦片受体拮抗作用强 长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效 并具有良好的耐受性 但对胆汁淤积本身无作用 5 羟色胺拮抗剂 中枢5 羟色胺 5 HT 可能参与诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5 HT3受
16、体拮抗剂昂丹司琼4 8mg静推 30 60分钟后瘙痒显著减轻 持续时间达2 6小时口服8mgTid 一周后起效 Demographicandbiochemicalcharacteristicsatentry therewerenosignificantdifferencesbetweenthetwogroups O DonohueJW etal AlimentPharmacolTher2005 21 1041 5 Meanpruritusscores S E M byvisualanaloguescalebefore day0 andafter days1 5 treatmentwithondansetronorplacebo Ondansetronwasofnobenefitinthisgroupofpruriticpatientsduringshort termtreatment O DonohueJW etal AlimentPharmacolTher2005 21 1041 5 肝移植手术 经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者 如因严重影响患者生活质量 可考虑进行肝移植手术 骨质疏松
