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1、肾小球疾病与免疫 内容简介 微小病变局灶节段性肾小球硬化系膜增生性肾小球肾炎IgA肾病膜性肾病膜增生性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎原发性小血管炎 微小病变 临床表现 肾病综合征病理表现 光镜检查肾小球无明显异常免疫荧光常阴性电镜见脏层上皮细胞足突融合 有微绒毛形成 微小病变 免疫学发病机制 细胞调节基因剪接异常 然后转录因子活化 导致细胞产生异常反应CD4 细胞作用于CD8 细胞 使后者生成免疫反应抑制因子 导致免疫功能下降 T细胞转录因子活化后 使淋巴因子分泌增加 又名肾小球通透因子 单核细胞分泌一种未知因子 促使肾小球基底膜成份 硫酸类肝素蛋白聚糖分解 使得基底膜阴电荷屏障破坏 微小病变
2、mininalchangenephropathy 是一组病理以肾小球上皮细胞足突融合为特点的 临床以单纯性NS为表现的疾病 是导致NS的常见疾病 典型病例首发症状多为明显的肾病综合征 随着年龄增加 镜下血尿的发生率也增加 占儿童原发性NS的70 80 发病高峰在2 8岁 男 女 2 1 占16岁以上的原发性NS的15 20 性别差异不明显 微小病变 免疫学检查表现 细胞免疫方面 淋巴细胞对有丝分裂原体外刺激的反应性下降 T辅助细胞总数降低 抑制T细胞数上升 体液免疫方面 I G降低 免疫病理 大多阴性 微小病变 免疫学治疗 强的松1 kg 天4 16周 缓解后逐渐减量疗程6月以上 如不能耐受大
3、剂量激素 CTX或CNIs 非频繁复发 激素起始剂量及疗程同上 如频繁复发或激素依赖 CTX口服8周或CNIs1 2年 如不能耐受二者 MMF1 2年 局灶节段性肾小球硬化 临床表现 蛋白尿 肾病综合征 肾功能呈慢性进行性恶化 病理检查 部分肾小球受累 肾小球中仅部分小叶的毛细血管襻节段性硬化 内皮细胞下有特征性玻璃样物质沉积 局灶节段性肾小球硬化 免疫发病机制 T细胞产生一种使肾小球通透性增加的因子 作用于脏层上皮 导致上皮细胞肥大 假细胞形成 与肾小囊粘连 系膜细胞激活 细胞外基质合成增加 FSGS发病机制 脏层上皮受损蛋白尿 高血脂 肾血流动力学改变 T细胞活化 系膜细胞活化细胞外基质
4、炎性介质 局灶节段性肾小球硬化 免疫学检查表现 血清补体正常 I G降低 约20 病人血中有循环免疫复合物 免疫病理 在硬化阶段 有I M C3 C1q呈不规则颗粒状 团块状 结节状沉积 局灶节段性肾小球硬化 免疫学治疗 强的松1 kg 日4 16周 缓解后逐渐减量半年以上 如不能耐受大剂量激素或激素抵抗 环孢素A4 6月 如有效 逐渐减量至少1年以上 激素抵抗又不能耐受CsA MMF 大剂量地米 肾移植后FSGS复发可用血浆置换或免疫吸附 肾移植后FSGS复发 USRDS资料20岁以下肾失功 活体肾移植 24 尸体肾移植 11 复发率20 5年内1 3肾失功 AbbortKC etal Am
5、JKidneyDis 2001 37 366 373NewsteadCCT etal NDT 2003 18 suppl6 68 74 血浆治疗对于肾移植后FSGS复发荟萃分析 44例病人 32例有效平均有效者PP次数9次有效及无效者PP次数无差异有10例在首次治疗有效后复发复发者PP次数较少 治疗较晚 但无统计意义结论 推荐在FSGS诊断后 早期即每天PP 3 后隔天 6 DavenportRD JClinApher 2001 16 4 175 178 预防及治疗性PP对儿童肾移植FSGS作用 n 2115例预防组 6例非预防组PP2 3次 50 75ml kg 次复发 预防组5 15 非预
6、防组4 6复发治疗 7 9 6例有效结论 PP预防及治疗FSGS复发有效 OhtaT etal Tramsplatation 2001 1571 5 628 633 血浆治疗对FSGS减少蛋白尿作用 JacquesD etal NEngJMed 1994 6 330 7 14 吸附的蛋白质致大鼠蛋白尿作用 JacquesD etal NEngJMed 1994 6 330 7 14 FSGS复发病人血浆循环因子对肾小球蛋白通透性增加 VirginiaJ etal NEngJMed 1996 4 334 878 883 VirginiaJ etal NEngJMed 1996 4 334 878
7、 883 血浆治疗改善FSGS复发病人肾小球通透性 系膜增生性肾小球肾炎 临床表现 隐匿性肾炎 慢性肾炎 肾病综合征 病理表现 弥漫性系膜细胞增生 伴不同程度系膜基质增多 系膜区发现以I A沉积为主者 称为I A肾病 否则 称为非I A系膜增生性肾病 系膜增生性肾小球肾炎 免疫学发病机制 循环复合物致病 家兔的慢性血清病肾炎 原位免疫复合物形成 大鼠 抗Thy 1肾炎 系膜增生性肾小球肾炎 免疫学检查表现 血清IgM升高 血清补体正常 免疫病理 有四种类型 1以I M C3为主的系膜区沉积2以I G C3为主的系膜区沉积3以C3为主的系膜区沉积4免疫荧光阴性 IgA肾病 临床表现 隐匿性肾炎
8、慢性肾炎 急性肾炎 急进性肾炎 肾病综合征 病理表现 轻微病变 局灶节段性肾炎 系膜增生性肾炎 膜增生性肾炎 新月性肾炎 毛细血管內增生性肾炎 坏死性肾炎 IgA肾病 免疫学发病机制粘膜免疫缺陷 骨髓免疫系统发挥代偿作用 生成IgA1 IgA肾病患者 1 3 半乳糖转移酶活性降低 IgA1不能半乳糖化未半乳糖化的IgA1不能被肝细胞受体识别 故难以被清除 未半乳糖化的IgA1 容易被系膜细胞上的受体识别 IgA肾病 免疫学检查表现我国约10 30 患者有血清IgA升高 部分病人IgA 纤连蛋白 IgA免疫复合物增高补体正常 免疫病理 以IgA为主的免疫球蛋白在系膜区 偶在血管壁呈粗颗粒状 团块
9、状沉积 IgA肾病 免疫学治疗 单纯性血尿 无特殊处理 非肾病综合征范围蛋白尿 控制血压小于130 80mmHg 24h尿蛋白大于0 3g者ACEI ARB 最大耐受量ACEI ARB3 6月后24h尿蛋白仍大于1g者 可给予强的松6月 IgA肾病 免疫学治疗肾病综合征的病理呈轻微病变的 可给予标准激素疗法 同MCD 急进性肾炎 可用激素环磷酰胺双冲击治疗 同时可行血浆置换 膜性肾病 临床表现 肾病综合征 无症状性蛋白尿 病理表现 肾小球基底膜的上皮细胞下方弥漫性免疫复合物沉积以及基底膜弥漫性增厚 膜性肾病 免疫学检查血清补体多正常免疫病理IgG与C3沿基底膜呈弥漫性颗粒状沉积 膜性肾病 免疫
10、学发病机制 原位免疫复合物致病性抗原 糖蛋白gp330针对致病性抗原产生自身抗体形成C5b 9膜攻击复合物 NEJM361 1 2009 M PLA2R ColocalizationoftheM TypePhospholipaseA2ReceptorandIgG4 MN患者 Anti PLA2RinChinesePatientswithMembranousNephropathy QinetalJASN201122 1137 PLA2RAntibodiesandMN HoxhaetalNDT2011 26 2526 Allsecondarymembranousglomerulonephritis
11、werenegativeforPLA2R antibodies HoxhaetalNDT2011 26 2526 PLA2R自身抗体与膜性肾病 Correlationbetweentheanti PLA2Rantibodylevelandproteinuria HofstraetalCJASN2011 6 1286 PLA2R AblevelsinrelationtotheproteinuriaatthetimeofthefirstPLA2R Abmeasurement Theprevalenceofanti PLA2RinIMNinremissionislowbycomparisontoIM
12、Npatientswithnephroticsyndrome Anti PLA2R autoantibodylevelsduringtheclinicalcourseof13anti PLA2R positivepatientswithremissionofproteinuriaduringfollow up HofstraetalCJASN2011 6 1286 RituxmabReducesPLA2RLevels BecketalJAmSocNephrol22 1543 1550 2011 RituxmabReducesPLA2RLevels BecketalJAmSocNephrol22
13、 1543 1550 2011 PLA2R抗体与特发性膜性肾病 特异的自身抗体 敏感性52 81 与蛋白尿水平可能相关与病情活动 缓解相关与足细胞PLA2R抗原暴露可能相关阴性患者可能有一半以上能找到继发因素 膜性肾病 免疫学治疗 对于无症状非肾病综合征的患者 可不予免疫治疗 肾病综合征属低危患者予6个月非免疫抑制治疗 对于高危的 Scr6 12月上升30 以上且除外其它原因 有致命并发症 在6个月观察期蛋白尿仍大于4g 天或下降小于50 且无下降趋势 应免疫治疗 免疫治疗方案 意大利方案 第一个月予甲基强的松龙 第二个月予苯丁酸氮芥或环磷酰胺 以2个月为一个循环 共3个循环为一个疗程 环磷酰
14、胺方案环磷酰胺联合强的松治疗6个月 免疫治疗方案 CNIs方案环孢素A联合强的松治疗6个月 如有效应治疗一年以上FK506 一年以上以上二种方案如任一无效可换另一种 膜增生性肾小球肾炎 临床表现 肾炎综合征 肾病综合征 有高血压 肾功能损害 持续低补体血征 病理表现 基底膜增厚系膜细胞增生系膜基质增加 可分三个类型 型以内皮下电子致密物为特点 型见基底膜内有条带状致密物 型是内皮下上皮下系膜区均有电子致密物 膜增生性肾小球肾炎 免疫学发病机制 补体基因异常 感染后形成免疫复合物 机体因补体缺乏 不能有效清除 从而沉积在肾脏致病 型与 型MPGF循环免疫复合物 补体的活化由经典途径 型MPGN是
15、基底膜结构改变造成的 活化补体通过旁路途径 型MPGN血中有C3肾炎因子 是C3转化酶的IgG型抗体 膜增肾性肾小球肾炎 免疫学检查表现持续性低补体血征 免疫病理 型见IgG IgM C3呈颗粒状沿基底膜分布 系膜区也有沉积 型主要以C3在基底膜呈光滑 不连续的现状沉积 颗粒状沉积 系膜区也有C3沉积 型免疫病理类似 型 膜增生性肾小球肾炎 免疫学治疗 CTX口服 MMF合并小剂量激素起始治疗小于6月 新月体性肾小球肾炎 临床表现 急进性肾小球肾炎 病理表现 肾小囊内细胞增生形成新月体 常有50 以上肾小球受累 形成上皮性新月体 纤维细胞性新月体 硬化性新月体 毛细血管襻可有纤维素样坏死 新月
16、体性肾小球肾炎 免疫学发病机制 型RPGN分两类 一是肺出血肾炎综合征 二是不伴肺损害 型RPGN可能由免疫复合物介导 型RPGN80 病人抗中性粒细胞浆抗体阳性 新月体性肾小球肾炎 免疫学检查表现 型RPGN血抗GBM抗体阳性 免疫病理 IgG C3呈连续细浅状沉积于基底膜 型RPGN血中检出循环免疫复合物或冷球蛋白 免疫病理 系膜 毛细血管壁散在IgG和 或IM伴C3沉积 型RPGN患者ANCA阳性 免疫病理阴性 新月体性肾小球肾炎 免疫学治疗 RPGN须激素 环磷酰胺双冲击治疗 型RPGN可血浆置换 血浆置换对 型亦有一定疗效 正常的肾小球免疫复合物沉淀 LN是免疫复合物肾炎 抗原递呈细胞或B细胞表面MHCII类抗原 Tcell 共刺激分子Eg CD40 40LB7 CD28B7 CTLA4 多克隆B细胞激活 形成针对核抗原和其他自身抗原的自身反应抗体 形成抗原抗体复合物 激活补体 活化趋化聚集吞噬细胞 结合 损伤肾小球基底膜 肾脏损伤 LN发病机制 原发性系统性血管炎的分类 原发性小血管炎 显微镜下多血管炎 microscopicpolyangitis MPA 韦格纳肉芽肿 W
